Оптимизация терапии варфарином: краткий обзор некоторых исследований 2016г.

В «эру НОАК» оптимизировать терапию варфарином, сделать ее более безопасной и удобной стало особенно актуальной задачей. Проводятся исследования, анализируются ранее полученные данные, позволяющие выделить подгруппы пациентов, для которых лечение варфарином безопаснее, чем в общей популяции. Также в фокусе внимания исследователей находится вопрос оптимальной тактики ведения пациентов, получающих варфарин, в случае необходимости проведения хирургического вмешательства.

__________________________________________________________________________

1. Стабильность антикоагуляции у получающих варфарин пациентов зависит от значения индекса CHADS₂, а также от почечной и печеночной функций (K.Odashiro, T. Yokoyama, M. Fukata, et al. Anticoagulation stability depends on CHADS₂ score and hepatorenal function in warfarin-treated patients, including those with atrial  fibrillation. J Atheroscler Thromb, 2016; 23: 000-000).

Цель: несмотря на повсеместное распространение НОАК, варфарин остается широко назначаемым препаратом. Целью этого исследование явился контроль применения варфарина в «эру НОАК». Данное многоцентровое наблюдательное исследование призвано выявить параметры, влияющие на стабильность антикоагуляции на фоне приема варфарина.

Методы: анализируемые данные были ретроспективно извлечены из медицинских карт японских пациентов (средний возраст 71,3±5,5 лет, n=518) с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами сердца и другой патологией, требующей приема антикоагулянтов. Стабильность антикоагуляции оценивалась по значению времени пребывания МНО в целевом диапазоне (TTR, %). TTR рассчитывалось за время не менее 56 дней. Исследовались факторы, влияющие на TTR (включая индекс CHADS₂).

Результаты: среди пациентов c ФП (n=176) и низким уровнем TTR среднее значение индекса CHADS₂ было наибольшим (1,38±0,88, р<0,01). Факторами, влияющими на низкое значение TTR, оказались также индивидуальные компоненты индекса CHADS₂ и гепато-ренальная дисфункция. Аналогичные закономерности были выявлены для всей когорты пациентов с низким TTR, получающих варфарин. TTR снижается пропорционально суммированию баллов индекса CHADS₂. Пол пациента, доза варфарина, медиана времени между контролями МНО и сопутствующий прием антиагрегантов не коррелируют с низким значением  TTR. В общей когорте пациентов также значимым фактором, влияющим на значение TTR, оказался уровень сывороточного альбумина: у пациентов с низким уровнем альбумина (являющимся показателем неблагоприятного пищевого статуса) TTR ниже (варфарин связывается с альбумином плазмы, низкий уровень альбумина приводит к увеличению активности свободного варфарина и большей антикоагуляции). Наилучшие значения TTR были выявлены в подгруппе пациентов с имплантированным искусственным клапаном сердца. Авторы связывают это с наиболее тщательной курацией таких пациентов.

2. Риск ишемического инсульта в период отмены варфарина в связи с хирургическим вмешательством у пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений (AI. Qureshi, N. Jahangir, AA. Malik  et al. Risk of Ischemic Stroke in High Risk Atrial Fibrillation Patients during Periods of Warfarin Discontinuation for Surgical Procedures. Cerebrovasc Dis 2016;42:346-351).

Актуальность: риск ишемического инсульта в период отмены варфарина в связи с хирургическим вмешательством охарактеризован недостаточно полно.

Цель исследования: оценить риск ишемического инсульта в период отмены варфарина в связи с хирургическим вмешательством.

Дизайн исследования и его участники: анализировались данные, полученные в рамках исследования AFFIRМ. В него было включено 4060 пациентов с ФП и по крайней мере одним фактором риска тромбоэмболических осложнений (возраст > 65 лет, АГ, СД, застойная сердечная недостаточность, предшествующий инсульт или ТИА, левое предсердие (ЛП) > 50 мм, снижение ФВ ЛЖ на 25% и более, либо ФВ ЛЖ < 40%. Регистрировалось прекращение приема варфарина в связи с хирургическим вмешательством.

Методы: оценивалась связь между ишемическим инсультом и фактом отмены варфарина с помощью построения модели пропорционального риска Кокса с поправкой на такие факторы как пол, возраст, ожирение, СД, гиперхолестеролемия, курение и длительность наблюдения.

Среднее время наблюдения составило 3,5±1,3 года. Время наблюдения каждого пациента было разделено на одинаковые отрезки времени - по 4 месяца. Все неблагоприятные события оценивались в том числе дискретно: произошли ли они или нет за один период наблюдения. Также оценивалось, принимал или нет пациент варфарин в этом отрезке времени. В среднем у каждого пациента было оценено порядка 18 таких временных отрезков («person observation»).

Результаты: отмена варфарина в связи с проведением хирургического вмешательства была зарегистрирована у 197 пациентов, возобновлен он был у 182 больных. При пересчете на короткие периоды наблюдения были получены следующие результаты: всего оценивалось 71,355 таких отрезков времени у всех включенных пациентов; 265 отрезков времени включали отмену варфарина в связи с хирургическим вмешательством. Частота ишемических инсультов составила 1,1% у пациентов, варфарин у которых был отменен (3 случая на 265 контрольных временных отрезков) и 0,2% у тех пациентов, приме варфарина у которых был непрерывен (142 случая). После поправки на традиционные факторы риска оказалось, что риск ишемического инсульта у пациентов, которым варфарин  был отменен в связи с хирургическим вмешательством, выше почти в 6 раз в сравнении с пациентами, продолжавшими прием варфарина без его отмены (ОР 5,6; 95% ДИ 1,8-17,7). Многофакторный анализ показал, что на частоту больших кровотечений факт отмены варфарина достоверно не влиял.

Заключение:  практически шестикратное увеличение риска ишемического инсульта у пациентов с ФП высокого риска в случае отмены варфарина в связи с хирургическим лечением говорит о необходимости крайне аккуратно оценивать показатели риска-пользы любого хирургического вмешательства у данной категории больных.

3. Терапия «моста» с использованием гепарина у пациентов с ФП, которым требуется временное прерывание антикоагулянтной терапии: результаты мета-анализа (K. Ayoub, R. Nairooz, A. Almomani, et al. Perioperative Heparin Bridging in Atrial Fibrillation Patients

Requiring Temporary Interruption of Anticoagulation: Evidence from Meta-analysis. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2016. Article in press.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.04.006).

Предпосылки: пациентам с ФП часто требуется на время прервать прием врфарина в связи с плановым хирургическим вмешательством или инвазивной процедурой. Тем не менее, эффективность и безопасность использования нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в качестве терапии «моста» до сих пор не изучена. В современных рекомендациях указано, что терапия «моста» должна назначаться после соотнесения риска инсульта и кровотечения (класс рекомендаций  - 1С).  Задачей данного исследования было оценить безопасность перипроцедурального использования гепарина у пациентов с ФП, которым необходимо на время отменить варфарин.

Методы: в мета-анализ вошли исследования, в рамках которых изучалось применение гепарина в качестве терапии «моста». Конечными точками была общая смертность, эпизоды тромбоэмболии (как артериальной, так м венозной, включая ТЭЛА), большие кровотечения и все геморрагические осложнения.

Результаты: всего в исследование были включены данные по 13808 пациентам с ФП, полученные в 4 наблюдательных исследованиях, 1 рандомизированном исследовании и одном анализе подгрупп из рандомизированного исследования. Среднее значение индекса CHADS₂ в подгруппе пациентов, которым не вводился гепарин, составило 2,49, у получавших гепарин - 2,34. Через 30 дней и через 3 месяца частота общей смерти, церебро-васкулярных событий и всех случаев тромбоэмболии в группе гепарина не отличалась от таковой в группе без использования гепарина: (ОШ 1.29; 95% ДИ 0.15-11.52; P =0.82), (ОШ 0.93; 95% ДИ 0.34-2.51; P = 0.88) и (0.72; 95% ДИ 0,72-2.80; P = 0.64) соответственно. Однако в группе без использования гепарина частота больших кровотечений и всех случаев кровотечений была значительно ниже: (ОШ 0.41; 95% ДИ 0.24-0.68; P = 0.0006) и (0.44; 95% ДИ 0.3-0.65; P ≤ 0.0001), соответственно.

Заключение: у пациентов с ФП и средним риском тромбоэмболических осложнений (индекс CHADS₂ 2-3), получающим варфарин, которым требуется прервать длительную антикоагулянтную терапию в связи с плановыми хирургическими вмешательствами или инвазивными процедурами, применение НФГ или НМГ в качестве терапии «моста» ассоциируется с увеличением частоты больших кровотечений без значимого снижения смертности и частоты церебро-васкулярных событий.

Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)