Сочетанное применение антиагрегантов и дабигатрана/варфарина (субанализ исследования RE-LY).
Сочетанное применение антиагрегантов и дабигатрана/варфарина (субанализ исследования RE-LY).
Предпосылки:
Исследование RE-LY показало, что дабигатран 150 мг в раза в сутки эффективнее варфарина, а дабигатран 110 мг 2 раза в сутки не хуже варфарина предотвращает инсульт и системные эмболии у пациентов с неклапанной МА. В дозе 110 мг дабигатран более безопасен в отношении развития больших кровотечений, чем варфарин.
Рисунок 1. Общий относительный риск первичной конечной точки (инсульт или системная эмболия) в зависимости от принимаемой терапии.
Довольно часто в лечении пациентов с МА создаются клинические ситуации, требующие сопутствующего приема антиагрегантов. Речь идет о первичной профилактике ИБС, вторичной профилактике ИБС после подтверждения диагноза. В ряде ситуаций показана даже двойная антитромбоцитарная терапия (например, острый ИМ или чрескожное коронарное вмешательство). Комбинация антиагрегантов с пероральными антикоагулянтами имеет свои преимущества, но и несет в себе дополнительный риск геморрагических осложнений. Вопрос об эффективности и безопасности дабигатрана на фоне сопутствующего приема антиагрегантов крайне актуален. Данный анализ был выполнен с целью сравнения эффективности и безопасности 2 режимов дозирования дабигатрана и варфарина в зависимости от сопутствующего приема антиагрегантов по результатам исследования RE-LY.
Методы:
Напомним, что в исследовании RE-LY пациенты (n=18113) были рандомизированы к слепому приему одной из доз дабигатрана (110 или 150 мг 2 раза в день) или к открытому приему варфарина под контролем МНО (целевой диапазон 2-3). Сопутствующий прием антиагрегантов определялся решением лечащих врачей и фиксировался на каждом визите. Основными конечными точками по эффективности были инсульт и системная эмболия. Средняя продолжительность наблюдения составила 2 года.
В данном post-hoc анализе оценивалась эффективность и безопасность дабигатрана 150 мг и 110 мг в сравнении с варфарином в подгруппах пациентов принимающих или не принимающих антиагреганты. Сопутствующий прием антитромбоцитарных препаратов определялся как одновременный прием препарата, к которому пациент был рандомизирован, и антиагреганта в течение любого отрезка времени в течение исследования. Анализ учитывал прием аспирина и клопидогрела, поскольку другие антитромбоцитарные препараты использовались очень редко. Основными конечными точками по эффективности были инсульт и системная эмболия, по безопасности – большие кровотечения. Эти события анализировались в рамках модели пропорционального риска Кокса (учитывалось время до наступления первого события).
В рамках анализа наблюдений также сравнивалась частота кровотечений в подгруппах с/без сопутствующим приемом антитромбоцитарных препаратов. В этой части исследования применялась модель Кокса с зависимой от времени ковариантой (учитывалось, что прием антиагрегантов мог происходить не все время исследования). В модель включались параметры, предрасполагающие к развитию кровотечения (возраст, пол, предшествующий опыт приема варфарина, систолическое АД, ИБС, недостаточность кровообращения, АГ, СД, предшествующие ТИА, клиренс креатинина и использование статинов). Оценивалось также количество используемых антиагрегантов (1 или 2 против «ни одного»), медиана дозы аспирина (0 мг против «менее 100 мг» против 100-299 мг против «300 мг и более»).
Результаты:
Всего 6952 пациента (38,4%) принимали антитромбоцитарные препараты в течение какого-либо периода за время проведения исследования. Среди них 5789 (32,0%) принимали только аспирин, 351 (1,9%) – только клопидогрел и 812 пациентов (4,5%) – двойную антитромбоцитарную терапию. Пациенты не обязательно принимали антиагреганты весь период исследования: в какой-либо отдельно взятый промежуток времени только 27% пациентов находилось на сопутствующей терапии антитромбоцитарными препаратами. Это соотношение оставалось достаточно стабильным на протяжении всего периода исследования во всех сравниваемых подгруппах лечения (см. таблицу 1).
По географическому распространению чаще всего аспирин назначали в странах Восточной и Юго-восточной Азии (44,3%), реже всего – в Восточной и Южной Европе (31,3%).
Среди пациентов, получающих антиагреганты, чаще встречались такие состояния, как ИБС, анамнез предшествующего ИМ, мужской пол, АГ, пароксизмальная форма МА, индекс CHADS более 3 баллов и сахарный диабет. При этом исходные характеристики пациентов в подгруппах лечения дабигатраном 110 мг, 150 мг, варфарином с/без антиагрегантов оставались сравнимы между собой.
На рисунке 2 показано, что дабигатран в дозе 110 мг не уступал варфарину как в присутствие сопутствующей антиагрегантной терапии (ОР первичной конечной точки инсульт+системные эмболии 0,93, 95% ДИ 0,70-1,25) так и без нее (ОР 0,87, 95% ДИ 0,66-1,15, р взаимодействия 0,738).
Частота больших кровотечений была ниже у принимавших дабигатран по сравнению с варфарином в обеих подгруппах (ОР 0,82, 95% ДИ 0,67-1,00 для пациентов на антиагрегантах; ОР 0,79, 95% ДИ 0,64-0,96 для пациентов на монотерапии, р взаимод. 0,794). Также на фоне приема дабигатрана 110 мг отмечалось меньше малых кровотечений, интракраниальных кровотечений, а также общего количества кровотечений независимо от сопутствующей терапии антитромбоцитарными препаратами.
Рисунок 2. Относительная частота инсульта/системной эмболии, больших кровотечений и других неблагоприятных событий (дабигатран 110 мг против варфарина) у пациентов на фоне приема антиагрегантов (n=2322 для дабигатрана 110 мг, n= 2326 для варфарина) и без сопутствующего приема антиагрегантов (n= 3693 для дабигатрана, n= 3696 для варфарина).
В случае с дабигатраном 150 мг ситуация выглядит несколько иначе. В случае отсутствия сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов дабигатран 150 мг эффективнее варфарина снижает частоту инсульта/системной эмболии (ОР 0,52, 95% ДИ 0,38-0,72), а вот на фоне сопутствующего лечения антиагрегантами отмечается тенденция к уменьшению этих преимуществ (ОР 0,8, 95% ДИ 0,59-1,08, р взаимод 0,058) (рисунок 3). То же направление имеет и изменение частоты такой вторичной конечной точки, как общее количество инсультов (на фоне антиагрегантов ОР 0,81, 95% ДИ 0,59-1,10; без антиагрегантов ОР0,50, 95% ДИ 0,36-0,70, р взаимод 0,043). Однако частота геморрагических инсультов на фоне приема дабигатрана 150 мг ниже в сравнении с варфарином независимо от сопутствующего приема антиагрегантов (р взаимод 0,56).
Что касается безопасности, частота больших кровотечений, малых кровотечений, всех кровотечений и экстракраниальных кровотечений на фоне приема дабигатрана и варфарина сравнима независимо от сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов. При этом частота интракраниальных кровотечений была ниже на фоне приема дабигатрана независимо от сопутствующего приема антиагрегантов (ОР 0,47, 95% ДИ 0,28-0,80 на антиагрегантах и ОР 0,36, 95% ДИ 0,21-0,63 без антиагрегантов, р взаимод 0,526).
Рисунок 3. Относительная частота инсульта/системной эмболии, больших кровотечений и других неблагоприятных событий (дабигатран 150 мг против варфарина) у пациентов на фоне приема антиагрегантов (n=2304 для дабигатрана 150 мг, n= 2326 для варфарина) и без сопутствующего приема антиагрегантов (n= 3772 для дабигатрана, n= 3696 для варфарина).
В целом сопутствующее применение антитромбоцитарной терапии ассоциировалось с увеличением риска кровотечений (больших, малых, экстракраниальных) в каждой группе лечения (рисунок 4). Частота интракраниальных кровотечений ни в одной группе не увеличилась достоверно. В совокупности у всех пациентов, принявших участие в исследовании, прием антитромбоцитарных препаратов повышал риск больших кровотечений (4,4% против 2,6%). Относительное нарастание риска происходило согласованно у пациентов, принимавших дабигатран 110 мг, 150 мг или варфарин (общий ОР 2,01, 95% ДИ 1,79-2,25 после поправки на факторы риска кровотечений). При этом абсолютный риск кровотечений при сопутствующем приеме антиагрегантов был наименьшим на дабигатране 110 мг, затем – на дабигатране 150 мг, максимальный – на варфарине (частота в год 3,9%, 4,4% и 4,8%, соответственно; р=0,05 для дабигатрана 110 мг против варфарина, р=0,38 для дабигатрана 150 мг против варфарина).
Рисунок 4. Частота различных типов кровотечений в 3 группах лечения (варфарин, дабигатран 150 мг и дабигатран 110 мг) в зависимости от сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов (р взаимод. недостоверн. для всех типов кровотечений).
Также в данном исследовании оценивался риск кровотечений в зависимости от количества принимаемых антиагрегантов (один или два), а также от медианы используемой дозы аспирина.
Риск больших кровотечений оказался выше у пациентов на двойной антитромбоцитарной терапии (ОР 2,31, 95% ДИ 1,79-2,98); у пациентов на лечении 1 антиагрегантом ОР 1,60, 95% ДИ 1,42-1,82 (р для тенденции <0,001 для всех групп терапии). Опять же, относительное увеличение риска кровотечений было сопоставимо в группах дабигатрана 110 мг,150 мг и варфарина, а абсолютный риск был наименьшим на фоне приема дабигатрана 110 мг (рисунок 5). Схожие тенденции были выявлены для малых и экстракраниальных кровотечений (но не для интракраниальных, что, возможно, связано с малым числом событий).
Рисунок 5. Частота различных типов кровотечений в 3 группах лечения (варфарин, дабигатран 150 мг и дабигатран 110 мг) в зависимости от сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов и их количества (р взаимод. недостоверн. для всех типов кровотечений).
Что касается доз аспирина, 2908 пациентов (16,0%) принимали менее 100 мг аспирина, 1621 (8,9%) 100-299 мг, и только 293 пациента (1,6%) получали 300 мг и более. Частота использования доз аспирина оставалась стабильной на протяжении исследования. Не было выявлено взаимодействия между дозой аспирина и частотой геморрагических осложнений, что может быть связано с редким использованием высоких доз аспирина в данном исследовании.
Заключение:
У пациентов с МА и высоким риском инсульта/системных тромбоэмболий добавление антитромбоцитарных препаратов не оказывает значительного влияния на выявленное преимущество дабигатрана над варфарином. Сопутствующее применение аспирина или клопидогрела приводит к увеличению числа кровотечений в равной степени во всех группах лечения исследования RE-LY, особенно если используется 2 антиагреганта. Наименьший абсолютный риск кровотечений наблюдается на фоне приема дабигатрана 110 мг. При выборе дозы дабигатрана следует обращать внимание на баланс риска тромбоэмболических осложнений и кровотечений, а также на сопутствующий прием препаратов, которые могут дополнительно увеличивать риск кровотечений (таких как антиагреганты). Результаты исследования RELY дали в руки врачам и пациентам 2 эффективные и безопасные дозы дабигатрана, позволяющие индивидуально подходить к рискам и предпочтениям конкретного пациента.
По материалам:
1. Stuart J. Connolly, Michael D. Ezekowitz, Ch.B. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0905561
2. A. Dans, Stuart J. Connolly, L. Wallentin et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY®) Trial. Circulation. published online before print December 27, 2012; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115386
http://circ.ahajournals.org/content/early/2012/12/27/CIRCULATIONAHA.112.115386