Уменьшение риска первичных и повторных неблагоприятных событий на фоне приема тикагрелора в сравнении с клопидогрелом (по результатам исследования PLATO).

Предпосылки:

Как правило, анализируя результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований, авторы цензурируют пациентов из дальнейшего анализа конечных точек после наступления любого из компонентов первичной комбинированной конечной точки. Такая практика лишает нас информации о влиянии исследуемой терапии на последующие неблагоприятные события. Хотя информация о последующих событиях собирается на протяжении всего времени наблюдения, она (в том числе, в дань традиции) не включается в первичный анализ. Это оставляет открытыми ряд вопросов об общей эффективности и безопасности продолжения исследуемой терапии после наступления неблагоприятного события.

Исходя из этого авторы данной работы сравнили эффект тикагрелора (сильного обратимого антагониста P2Y₁₂ рецептора к АДФ) и клопидогрела на повторные сердечно-сосудистые события в исследовании PLATO.

Напомним, что тикагрелор снижает частоту сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта в сравнении с менее сильным ингибитором функции тромбоцитов клопидогрелом (ОШ 0,84, 95% ДИ 0,77-0,92; р<0,001).

Планируя данный анализ, авторы предположили, что тикагрелор 1) снизит частоту первичной конечной точки (как впервые наступившей, так и повторной), а также 2) уменьшит общее количество ишемических неблагоприятных событий (как впервые зарегистрированных, так и повторных), которые были заранее определенны и объединены в 2 ишемические комбинированные конечные точки. Также исследовалось влияние тикагрелора на повторные кровотечения.

Методы:

Кратко напомним дизайн исследования PLATO. В двойное слепое рандомизированное исследование в течение 24 часов от начала ОКС (как с подъемом сегмента ST, так и без подъема ST) было включено 18624 пациента. 9333 пациента были рандомизированы в группу тикагрелора, 9291 - клопидогрела. Тикагрелор назначался в нагрузочной дозе 180 мг с последующим приемом по 90 мг 2 раза в сутки, клопидогрел – в нагрузочной дозе 300 или 600 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг/сут. Все пациенты получали аспирин в дозе 75-100 мг. В случае выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) пациенты дополнительно принимали по 1 дозе исследуемого препарата, а также назначалась поддерживающая доза аспирина 325 мг. Визиты с контролем побочных эффектов и потенциальных конечных точек проводились через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. Кроме того, через месяц после завершения приема исследуемого препарата проводился визит для оценки безопасности.

Все конечные точки (включая повторные) были выбраны заранее, и подтверждались независимым комитетом по конечным точкам, членам которого не было известно, к какому препарату пациент рандомизирован. Сердечно-сосудистая смерть (ССС)  определялась как смерть от сердечно-сосудистых, церебрально-сосудистых или иных неизвестных причин. Экстренная реваскуляризация определялась как ишемия, повлекшая за собой реваскуляризацию в течение первой госпитализации или первых 30 суток после выписки. Также в этом анализе заранее были выбраны 2 комбинированные ишемические конечные точки, индивидуальные компоненты которых фиксировались и подтверждались в течение исследования: ССС/ИМ/инсульт/тяжелая рецидивирующая ишемия/транзиторная ишемическая атака (ТИА)/другие артериальные тромботические события и ССС/ИМ/инсульт/экстренная реваскуляризация.

В соответствии с протоколом после наступления нефатального неблагоприятного события пациентам было рекомендовано продолжить прием исследуемого препарата. Весь анализ был выполнен по принципу «по намерению лечить». Исключение составил анализ безопасности/геморрагических осложнений, который был выполнен как «по намерению лечить», так и у пациентов, реально принимавших препарат («на терапии»). Прекращение приема исследуемого препарата определялось как остановка приема лекарства за 7 дней до кровотечения (или в течение 7 дней после кровотечения).

Для вычисления отношения шансов (ОШ) использовалась модель пропорционального риска Кокса. Общее и среднее на пациента количество неблагоприятных событий (определенное как общее количество событий на число рандомизированных пациентов) сравнивалось с использованием регрессионной модели Пуассона (Poisson). Результаты были представлены в виде относительного риска (отношение среднего количества событий в каждой группе). Для того, чтобы потенциальная полученная разница между группами не была обусловлена только впервые наступившими событиями, анализ повторялся после исключения таких событий. Также было проведено сравнение времени до наступления второго события (или смерти, включая смерть как первое событие) в обеих группах лечения по методу Wei, Lin, Weissfeld (WLW).

Результаты:

Из 1888 пациентов, у которых были зафиксированы первичные конечные точки в течение 6 -12 месяцев наблюдения, 318 перенесли более 1 неблагоприятного события из комбинации смерть/ИМ/инсульт. По исходным характеристикам такие пациенты были старше, чаще страдали сахарным диабетом, в анамнезе у них чаще встречался ИМ и коронарное шунтирование (КШ), у них чаще была снижена почечная функция, чаще встречалась АГ, отмечалась большая доля женщин. Что касается типа ОКС, который являлся основанием для включения в исследование, чаще множественные неблагоприятные события случались у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (р<0,001).

Анализ эффективности

Как ранее уже упоминалось, частота первичной конечной точки ССС/ИМ/инсульт была ниже на фоне приема тикагрелора в сравнении с клопидогрелом (ОШ 0,84, 95% ДИ 0,77-0,92; р<0,001). Также на фоне приема тикагрелора значительно увеличивалось время до второго события (из комбинации ССС/ИМ/инсульт) или смерти от любых причин (ОШ 0,80, 95% ДИ 0,70-0,90, р<0,001). Соответственно, на фоне приема тикагрелора в целом было отмечено меньшее количество неблагоприятных событий в сравнении с приемом клопидогрела (1057 против 1225, необходимое количество пролеченных пациентов 54) (рисунок 1).

Рисунок 1. Общее количество неблагоприятных событий, количество первых и повторных неблагоприятных событий из комбинированной конечной точки ССС/ИМ/инсульт (продемонстрировано снижение общего количества событий и впервые возникших событий на фоне приема тикагрелора).

Также тикагрелор эффективнее уменьшает время до первого атеротромботического события (ССС/ИМ/инсульт/тяжелая рецидивирующая ишемия/ТИА/другие артериальные тромботические события): ОШ 0,88 (95% ДИ 0,82-0,95; р<0,001). Частота повторных событий также уменьшается (740 против 834, ОШ 0,88, 95% ДИ 0,83-0,94; р=0,01) (рисунок 2). При этом высоко достоверно уменьшается время до повторного события или смерти (ОШ 0,83, 95% ДИ 0,75-0,91; р<0,001). Число пролеченных пациентов для достижения этого преимущества – 35.

Рисунок 2. Общее количество неблагоприятных событий, количество первых и повторных неблагоприятных событий из комбинированной конечной точки ССС/ИМ/инсульт/тяжелая рецидивирующая ишемия/ТИА/другие артериальные тромботические события (продемонстрировано снижение количества событий на фоне приема тикагрелора).

            Что касается другой комбинированной конечной точки (ССС/ИМ/инсульт/экстренная реваскуляризация), то при оценке ее частоты также было продемонстрировано преимущество тикагрелора. Общее число событий на фоне тикагрелора составило 1325, на фоне клопидогрела – 1515, ОШ 0,87, 95% ДИ 0,81-0,94, р<0,001, необходимое количество пролеченных пациентов - 47 (рисунок 3).

Рисунок 3. Общее количество неблагоприятных событий, количество первых и повторных неблагоприятных событий из комбинированной конечной точки ССС/ИМ/инсульт/экстренная реваскуляризация (продемонстрировано снижение общего количества событий и впервые возникших событий на фоне приема тикагрелора).

            В целом результаты были схожими при анализе пациентов, реально принимавших препарат (“per protocol”).

            Анализ безопасности.

            Мощное ингибирование функции тромбоцитов путем применения тикагрелора не приводит к увеличению частоты больших кровотечений по критериям PLATO в сравнении с клопидогрелом (ни общего количества событий, ни первых, ни повторных событий). В когорте пациентов, получающих терапию исследуемыми препаратами (“на терапии”), на фоне приема тикагрелора зафиксировано 961 больших кровотечений против 929 на фоне приема клопидогрела, ОШ 1,04; р=0,43 (первые события) (рисунок 4). Повторные кровотечения были довольно редки в обеих группах лечения (70 против 68, ОР 1,02, р=0,89). В результате суммарное количество больших кровотечений также достоверно не различалось (1031 на тикагрелоре против 997 на клопидогреле, ОР 1,03, р=0,53).

Рисунок 4. Общее количество, количество впервые произошедших и повторных больших кровотечений по критериям PLATO.

            При анализе «по намерению лечить» количество больших кровотечений (общее, впервые произошедших и повторных) также не различалось между группами лечения.

            Если частота больших кровотечений не различалась между группами, то малые кровотечения все же чаще происходили на фоне приема тикагрелора. Так, общее количество больших и малых кровотечений по классификации PLATO было выше у получающих тикагрелор (по данным анализа «на терапии» ОР 1,09, 95% ДИ 1,01-1,17, р=0,02; по данным анализа «по намерению лечить» ОР 1,08, 95% ДИ 1,01-1,16, р=0,03). В основном это различие было за счет впервые произошедших кровотечений, частота повторных событий практически не различалась (по данным анализа «по намерению лечить» 228 против 226 событий, ОР =1,00, р=0,96; по данным анализа «на терапии» 168 событий против 162, ОР 1,03, р=0,78).

            Количество больших кровотечений по TIMI, не связанных с КШ, при анализе “на терапии” было достоверно выше на фоне приема тикагрелора (234 против 188, ОР 1,24, р=0,03) преимущественно за счет впервые произошедших событий (221 против 177, р=0,03). При анализе «по намерению лечить» (включая пациентов, которые прекратили прием исследуемых препаратов преждевременно) количество больших кровотечений по TIMI, не связанных с КШ, было сходным (265 против 227, р=0,10). Тикагрелор увеличивал, в основном, частоту впервые возникших кровотечений. Повторные кровотечения происходили редко, их частота не различалась между группами (“на терапии» 13 против 11, р=0,69; «по намерению лечить» 18 против 13, р=0,38).

            Частота прекращения приема исследуемого препарата после большого кровотечения достоверно не различалась между группами (8,1% прекратили прием тикагрелора, 8,9% - клопидогрела). После большого или малого кровотечения по критериям PLATO в обеих группах прекратили прием исследуемого препарата 10,8% пациентов. После больших кровотечений по TIMI, не связанных с КШ, тикагрелор прекратили принимать 31,4% пациентов, клопидогрел – 34,3%.

            Обсуждение

            Данный анализ результатов исследования PLATO продемонстрировал, что более интенсивное ингибирование P2Y₁₂ – рецепторов тромбоцитов у пациентов с ОКС приводит к более эффективной профилактике сердечно-сосудистых событий, причем как впервые произошедших, так и повторных. Тикагрелор эффективнее клопидогрела предотвращает ишемические неблагоприятные события. Кроме того, у 2/3 пациентов, которые продолжили терапию исследуемыми препаратами после кровотечения, тикагрелор не ассоциировался с увеличением частоты повторных кровотечений (включая большие кровотечения по критериям PLATO и большие кровотечения по TIMI, не ассоциированные с КШ). В целом (если учитывать все неблагоприятные события) преимущества тикагрелора над клопидогрелом еще больше, чем ранее было доложено на основе изолированного анализа впервые произошедших событий.

По материалам: P.l Kohli, L. Wallentin, E. Reyes et al. Reduction in First and Recurrent Cardiovascular Events with Ticagrelor Compared with Clopidogrel in the PLATO Study. Published online before print December 31, 2012,doi: 10.1161/​CIRCULATIONAHA.112.124248

http://circ.ahajournals.org/content/early/2012/12/27/CIRCULATIONAHA.112.124248