ЧРЕСКОЖНАЯ ИЗОЛЯЦИЯ УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ УСТРОЙСТВА WATCHMAN И ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА У ПАЦИЕНТОВ С МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ.

Предпосылки:
Длительная антикоагулянтная терапия эффективна в отношении профилактики эмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией (МА), однако связана с целым рядом сложностей. Этим объясняется активный поиск альтернативных профилактических стратегий, особенно у пациентов высокого риска. Ушко левого предсердия (ЛП) является основным источником тромбоэмболии при МА, поэтому разрабатываются различные способы его изоляции. Исследование PROTECT AF (профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с МА с помощью системы для изоляции ушка левого предсердия Watchman) было спланировано для сравнения стандартной терапии варфарином и чрескожной процедуры изоляции ушка ЛП фильтром). Предполагалось, что использование устройства Watchman не хуже терапии варфарином.

Методы:
Устройство Watchman (Artitech, Inc, Minneapolis, MN) представляет собой саморасширяющийся каркас из нитинола с «усиками» для фиксации, покрытый водопроницаемой тканью из полиэстера. Устройство имплантируется под контролем флюороскопии и чреспищеводной ЭХОКГ. Производится пункция межпредсердной перегородки, в ЛП вводится контрастное вещество для уточнения анатомии его ушка. Затем подходящее по диаметру (21-33 мм) устройство Watchman устанавливается в устье ушка ЛП через катетер диаметром 12F. Правильность пространственной ориентации и стабильность уточняется по данным ЧП-ЭХОКГ и ангиографии перед освобождением устройства.

Рисунок 1. Устройство Watchman, устанавливаемое в ушко ЛП (адаптировано с сайта http://www.cdn.medgadget.com).

Исследование многоцентровое, рандомизированное, не слепое. Пациенты (n=707) с неклапанной мерцательной аритмией и, по крайней мере, одним фактором риска (возраст старше 75 лет, АГ, сердечная недостаточность, СД, инсульт/ТИА в анамнезе) были рандомизированы к имплантации устройства Watchman (n=463) или к длительной терапии варфарином (n=244) в соотношении 2:1. Основным критерием исключения являлась возможность тромбоэмболических осложнений из других источников (например, тромб ЛЖ, осложненный атероматоз аорты, ФВ ЛЖ менее 30% и проч.). От момента рандомизации до имплантации устройства проходило 7-14 дней. До достижения эндотелизации имплантированного устройства назначалась дополнительная антитромботическая терапия: после имплантации устройства варфарин продолжали принимать в течение 45 дней (в некоторых случаях, при отсутствии полной окклюзии ушка ЛП по данным ЧП-ЭХОКГ – дольше, до достижения полной окклюзии). После отмены варфарина до 6 мес пациенты принимали клопидогрел с аспирином, в дальнейшем аспирин назначался пожизненно. Комбинированная первичная конечная точка по эффективности включала инсульты (ишемические и геморрагические), системную эмболию и сердечно-сосудистую смерть. Эффективность терапии оценивалась «по намерению лечить». Комбинированная конечная точка по безопасности включала осложнения процедуры имплантации устройства (например, перикардиальный выпот, требующий госпитализации или хирургического вмешательства, инсульт, ассоциированный с вмешательством или тромбоз устройства), а также большие кровотечения.

Результаты и обсуждение:
(После получения предварительных результатов исследования в 2009 г. применение устройства Watchman для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с МА было одобрено FDA при условии соблюдения ряда условий, одно из которых – продолжение наблюдения пациентов, включенных в исследование PROTECT, в течение 5 лет. Здесь приведены результаты наблюдения за данными пациентами в течение 2,3 лет).

Длительность наблюдения (2,3 года), средний возраст пациентов (72 года), среднее значение индекса CHADS2 (2,2) и частота инсульта/ТИА в анамнезе (18,5%) оказались сопоставимы с аналогичными показателями в современных РКИ у пациентов с неклапанной МА (AVERROES: продолжительность 1 год, средний возраст 70 лет, CHADS2 2,1 и инсульт/ТИА в анамнезе 13,5%; RE-LY: длительность 2 года, возраст 71,5 лет, CHADS2 2,1, инсульт/ТИА 20%; ROCKET-AF: продолжительность 1,9 лет, возраст 73 года, CHADS2 3,5, инсульт/ТИА 55%).

За время наблюдения прекратили участие в исследовании 15,3% пациентов группы Watchman и 22,5% пациентов группы контроля. 34% пациентов прерывали прием варфарина (58% из них – из-за инвазивных процедур, 17% - из-за геморрагических осложнений, 9% - из-за повышения МНО). Время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне в группе варфарина составило 66%,что отражало достаточно хорошее наблюдение за титрацией дозы варфарина.
Успешная имплантация устройства Watchman была выполнена у 408 пациентов из 463, рандомизированных в соответствующую группу (88%). В дальнейшем 86,8%, 92,2% и 93,2% этих пациентов прекратили прием варфарина через 45 дней, 6 месяцев и 1 год, соответственно. Продолжали принимать варфарин на соответствующие сроки после имплантации по причине сохраняющегося краевого потока крови в/из ушка ЛП более 5 мм в диаметре по данным ЧПЭХОКГ 7,5%, 3,6% и 2,7% пациентов. Продолжали принимать варфарин в соответствии с решением лечащего врача 5,7%, 4,2% и 4,1% пациентов, соответственно.

Эффективность при анализе «по намерению лечить» и безопасность проводимой терапии.
Частота первичной конечной точки составила 3,0% и 4,3% в группах имплантации устройства Watchman и варфарина, соответственно (рассчитано на 100 человеко-лет) (ОР 0, 71; 95% ДИ 0,44-1.30% в год), что удовлетворяло критерию того, что устройство Watchman не хуже варфарина.

В таблице 1 представлены отдельные компоненты первичной конечной точки, а также показатели безопасности исследуемых методов.

Таблица 1. Показатели эффективности и безопасности.

* - число событий/100 пациенто-лет
** - имеется в виду т.н. «байесовский» доверительный интервал (“credible interval”)

Сходные результаты по эффективности были получены и при анализе в подгруппах.

Частота первичной конечной точки по безопасности была выше в группе окклюзирующего устройства (5,5% в год, 95% ДИ 4,2-7,1% в год) в сравнении с группой контроля (3,6% в год; 95% ДИ 2,2-5,3% в год), ОР 1,53 (95% ДИ 0,95-2,70), особенно в начальный период наблюдения (рисунок 2). В первую очередь чаще встречались такие осложнения процедуры имплантации, как тампонада перикарда и ассоциированные с процедурой инсульты (воздушная или тромботическая эмболия вследствие манипуляций с катетером). Описанные осложнения процедуры имплантации устройства остаются основным ограничением к широкому распространению процедуры окклюзирования ушка ЛП. Минимизировать эти осложнения позволяет опыт оператора.

Рисунок 2. Кривые Каплана-Мейера, характеризующие частоту развития первичной конечной точки по безопасности.

Вторичный и третичный анализ.
В таблице 2 представлена частота неблагоприятных событий в подгруппах различных вариантов анализа: 1) постпроцедуральный (с исключением событий, произошедших в день имплантации устройства), 2) анализ с выделением пациентов, которые получали терапию в соответствии с протоколом («per protocol»), а также 3) анализ эффективности имплантации устройства у пациентов, прекративших прием варфарина после успешной установки окклюдера («terminal therapy»).

* - доверительный интервал (confidence interval).

При исключении из анализа дня имплантации устройства, число неблагоприятных событий в группе Watchman уменьшилось относительно контрольной группы (см. таблицу 2). Та же тенденция отмечалась при изолированном анализе пациентов, прекративших прием варфарина после успешной имплантации окклюзирующего устройства. В целом эти результаты демонстрируют, что после успешной установки устройства такая тактика эффективнее, чем терапия варфарином, предотвращает тромбоэмболические осложнения.
Результаты субанализа в подгруппе пациентов, прекративших прием варфарина и клопидогрела после успешной имплантации окклюдера, свидетельствуют о том, что безопасность у таких пациентов может быть повышена за счет сокращения периода времени, в течение которого пациенты принимают что либо, кроме аспирина после вмешательства, однако такая тактика требует проведения специально спланированных исследований.

Таблица 3. Результаты по безопасности терапии.

В случае постпроцедурального анализа частота побочных явлений (в первую очередь, больших кровотечений) в группе окклюзирующего устройства не превышала таковую в контрольной группе (см. таблицу 3). У пациентов, принимавших после успешной имплантации устройства Watchman только аспирин, частота побочных эффектов была значимо меньше, чем в группе варфарина (ОР 0,35; 95% ДИ 0,16-0,79).

Авторами была выполнена оценка влияния первичных конечных точек по эффективности и безопасности на функциональное состояние пациента (оценивалось по модифицированной шкале Ранкина). При учете всех неблагоприятных событий (как связанных с имплантацией устройства, так и постпроцедуральных) было показано, что значимое нарушение трудоспособности (индекс Ранкина > 2) или смерть пациента реже происходили на фоне имплантации устройства Watchman в сравнении с терапией варфарином (ОР 0,41; 95% ДИ 0,22-0,82). Те же тенденции отмечались при других вариантах анализа (таблица 4). Данные результаты свидетельствуют о том, что неблагоприятные события на фоне имплантированного окклюдера имеют меньше отсроченных эффектов в сравнении с событиями на фоне варфарина.

Таблица 4. Функциональные последствия неблагоприятных событий: значимая инвалидизация или смерть пациента.

Вторичная профилактика инсульта.
У пациентов с ранее перенесенным инсультом или ТИА сохраняется высокий риск повторного инсульта даже на фоне терапии варфарином (его эффективность вдвое ниже при вторичной профилактике). При включении в исследование 131 пациент соответствовал этому критерию. Частота первичной конечной точки в группе устройства Watchman составила 5,3% в год, в группе варфарина – 8,2% в год (ОР 0,64; 95% ДИ 0,24-1,74, вероятность того, что применение Watchman не хуже варфарина – 0,987) (рисунок 3).

Рисунок 3. Первичная конечная точка у пациентов, ранее перенесших инсульт/ТИА; результаты 4 видов анализа результатов.

Заключение:
Анализ результатов исследования PROTECT AF за >1500 пациенто-лет наблюдения выявил, что

1. при анализе «по намерению лечить» отдаленная эффективность «местного» лечения с использованием окклюзирующего устье ушка ЛП устройства Watchman не менее эффективно в сравнении с терапией варфарином;
2. отсутствие преимуществ такой «местной» терапии над варфарином связано с острыми осложнениями, связанными с процедурой имплантации устройства;
3. при исключении из анализа эффектов сопутствующей терапии варфарином и клопидогрелом после имплантации устройства Watchman было показано, что «местная» терапия окклюзирующим устройством эффективнее терапии варфарином;
4. в группе пациентов с наибольшим риском тромбоэмболических осложнений (после перенесенного ранее инсульта или ТИА) имплантация устройства Watchman не хуже варфарина как при анализе «по намерению лечить», так и при вторичном анализе изолированного эффекта имплантации окклюдера.
5. имплантация устройства Watchman сопровождается большим числом перипроцедуральных осложнений, в первую очередь – тампонадой перикарда и ассоциирующимися с вмешательством инсультами.

С учетом высокой частоты перипроцедуральных осложнений было спланировано исследование PREVAIL, с акцентом на непосредственных результатах имплантации устройства Watchman. Доклад по предварительным результатам исследования был включен в программу научной сессии АСС 2013, однако в последний момент был снят по просьбе спонсора-производителя устройства (AtriTech/Boston Scientific); тем не мене, слайды несостоявшегося доклада доступны в сети Интернет [3].

В исследование было включено 407 человек, исследование проспективное, многоцентровое (41 центр в США). В исследование включались и центры, не имевшие ранее опыта по имплантации подобных устройств (с целью демонстрации эффективности обучающей программы).
Пациенты в соотношении 2:1 рандомизировались к имплантации окклюдера или приему стандартной терапии варфарином. Длительность наблюдения составила 18 месяцев. Дизайн в целом аналогичен исследованию PROTECT с рядом отличий, самыми принципиальными из которых являются следующие:
1) исключение пациентов с показаниями к обязательному приему клопидогрела или принимавших клопидогрел за 7 суток до рандомизации;
2) включение пациентов со значением индекса CHADS2≥2 или с CHADS2=1 при невозможности длительного приема аспирина.

Частота успешной имплантации устройства в среднем составила 95,1 % (91% в исследовании PROTECT), при этом частота успешной имплантации устройства опытными операторами составила 96,3%, впервые оперирующими - 93,2%.

В исследовании было запланировано 3 первичные конечные точки: 1 по безопасности и 2 по эффективности.

Первичная конечная точка по безопасности включала смерть, тромбоэмболические осложнения и осложнения самой процедуры, требующие хирургического или эндоваскулярного вмешательства, в течение 7 суток после процедуры. Ее частота в группе имплантации окклюдера составила 2,2% (6 эпизодов у 269 пациентов).

Более «широкая» конечная точка по безопасности, включающая перфорацию сердца, гемоперикард с тампонадой, ишемический инсульт, эмболизация устройства и другие сосудистые осложнения была зафиксирована у 4,4% пациентов группы устройства Watchman (в исследовании PROTECT в аналогичной группе пациентов – 8,7%, р=0,004). ). Перфорация сердца, требующая хирургического вмешательства, произошла у 0,4% пациентов (в исследовании PROTECT – 1,6%, р=0,027); гемоперикард с тампонадой, требующей вмешательства, был зафиксирован у 1,5% пациентов (в PROTECT – 2,4%, р=0,318). (В своем интервью докладчик доктор Holmes подчеркнул, что в обоих исследованиях осложнения процедуры не приводили к смерти).

Частота первичной конечной точки по эффективности (комбинация инсульта, системной эмболии и сердечно-сосудистой смерти/смерти неизвестной этиологии) не различалась в группах вмешательства и контроля и составила 0,064 (6,4 события на 100 пациенто-лет) за 18 месяцев (ОР 1,07; 95% ДИ 0,57-1,88). Обращает на себя внимание очень низкая частота сосудистых осложнений в группе варфарина – менее 0,7 на 100 пациенто-лет (в других современных исследованиях со сходным дизайном эта величина колеблется от 1,6 до 2,2). Однако наблюдение длительностью 18 месяцев закончили пока только 88 пациентов, поэтому эти данные носят предварительный характер.

То же ограничение относится и к третьей первичной конечной точке – частота инсульта или системной эмболии, произошедших в период после 7 суток после вмешательства (предварительные результаты: в группе устройства 0,0253, в группе контроля 0,0201).

В настоящее время кардиологическая общественность ожидает окончательных результатов исследования PREVAIL.

По материалам:

1) V. Reddy, S. Doshi, H. Sievert et al. Percutaneous Left Atrial Appendage Closure for Stroke Prophylaxis in Patients With Atrial Fibrillation: 2.3-Year Follow-up of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients With Atrial Fibrillation) Trial. Circulation. 127(6):720-729.
http://pt.wkhealth.com/pt/re/aha/abstract...

2) Final Results of Randomized Trial of Left Atrial Appendage Closure Versus Warfarin for Stroke/Thromboembolic Prevention in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation (PREVAIL). Абстракт на конгрессе ACC 2013.
http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_449994.pdf

3) http://www.theheart.org/article/1515107.do