Риск тромбоэмболии, повторного кровотечения и смерти после отмены варфарина вследствие желудочно-кишечных кровотечений.

Предпосылки
Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) на фоне приема варфарина происходят с частотой 4,5% в год и ассоциируются с высокой смертностью. После желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) на фоне приема варфарина (если пациент выжил) перед врачом встает дилемма: возобновлять ли прием варфарина, и если да, то когда. С одной стороны, анамнез большого кровотечения является предиктором повторного кровотечения, поэтому после такого осложнения может быть принято решение о прекращении приема антикоагулянтов. С другой стороны, отмена варфарина ассоциируется со значительным риском тромбоэмболических (ТЭ) осложнений.
Несмотря на то, что некоторые авторы указывают на возможность безопасного возобновления антикоагулянтной терапии относительно быстро после ЖКК, в настоящее время нет ни убедительной доказательной базы, ни мнения экспертов о том, когда конкретно можно возобновить прием варфарина.

Целью данного исследования явилось определение частоты тромбоэмболических осложнений, повторных ЖКК и смерти, а также времени возобновления антикоагулянтной терапии в течение 90 дней после первичного ЖКК у пациентов, исходно получавших варфарин.

Методы
Исследование ретроспективное, когортное; проведено с использованием административных и клинических баз данных. В исследование включались пациенты, у которых на фоне лечения варфарином произошло ЖКК. Больные были распределены в 2 группы в зависимости от того, был ли возобновлен прием варфарина или нет в течение последующих 90 дней (которые и составили период наблюдения). Для оценки выживаемости без развития ТЭ осложнений (инсульта, системной ТЭ и венозной тромбоэмболии (ВТЭ)), повторных ЖКК и смерти в обеих группах были построены кривые Каплана-Мейера. Для выявления возможного влияния других факторов на частоту конечных точек использовалась модель пропорционального риска Кокса.

Результаты
Всего в анализ было включено 442 пациента с подтвержденным ЖКК на фоне приема варфарина. Средний возраст составил 74,2 года; 50,2% были мужчинами, 46,4% получали аспирин в различные отрезки времени в течение 90 дней, предшествовавших первичному ЖКК. Чаще всего варфарин назначался с целью профилактики ТЭ осложнений на фоне мерцательной аритмии (МА) (50,5%), а также для лечения и вторичной профилактики ВТЭ (24,4%), для профилактики тромбирования искусственного клапана сердца (9,5%). Медиана МНО при поступлении составила 3,0 (2,3-4,3).

Прием варфарина был возобновлен у 260 (58,8%) пациентов (у 41 пациента он не прекращался вообще). Медиана времени до возобновления приема варфарина составила 4 дня (2-9 дней). Варфарин чаще возобновляли у пациентов с искусственным клапаном сердца (15,4% vs 1,1%, р<0,001), а также в том случае, если источником кровотечения служила ректо-анальная область (преимущественно, геморроидальное кровотечение) (19,6% против 7,1%; р<0,001). Напротив, варфарин реже возобновляли у более пожилых пациентов (в группе «не возобновления» средний возраст составил 77,7 лет, в группе «возобновления» – 71,8 лет, р<0,001), а также в том случае, если не удавалось идентифицировать источник кровотечения (26,9% vs 16,9%, р=0,01).

Возобновление приема варфарина (в сравнении с его отменой после первичного ЖКК) ассоциировалось со значительным снижением риска ТЭ осложнений (ОР 0,05; 95% ДИ 0,01-0,58) и смерти (ОР 0,31; 95% ДИ 0,15-0,62), не приводя к достоверному увеличению риска повторных ЖКК (10,0% против 5,5%; ОР 1,32; 95% ДИ 0,50-3,57). Наиболее часто кровотечения рецидивировали в том случае, если варфарин возобновляли через 1-7 дней после первичного ЖКК (12,4% против 6,3%, р=0,03). Медиана времени от момента возобновления варфарина до повторного ЖКК составила 27 дней (11-58 дней). Ни одно из повторных ЖКК не оказалось фатальным.

В группе возобновления варфарина произошел 1 ТЭ эпизод, в группе прерывания варфарина – 10 (3 из них – фатальные); наиболее ранние ТЭ эпизоды (3 из 10) произошли на 8-е сутки после ЖКК.

За время наблюдения умерло 52 пациента (11,8%). Основной причиной их смерти являлись онкологические заболевания (28,8%), инфекционные заболевания (19,2%) и сердечно-сосудистые заболевания (17,3%). Пациенты с не идентифицированным источником кровотечения умирали чаще; пациенты с кровотечением из ротовой полости/пищевода умирали реже, чем все пациенты в целом. Наименьшая смертность фиксировалась в том случае, если варфарин возобновляли через 15-90 дней после первичного ЖКК.

Смерть от ТЭ осложнений была зафиксирована всего у 3 пациентов в группе прерывания варфарина; в целом большая частота смерти в этой группе была обусловлена другими причинами. Авторы предположили, что варфарин чаще не возобновляли у более тяжелых пациентов, с более серьезным первичным кровотечением. Однако многофакторный анализ, учитывающий различные показатели общей тяжести пациента, а также параметры, характеризующие серьезность первичного кровотечения (госпитализация в палату интенсивной терапии, переливание компонентов крови), продемонстрировал независимое влияние факта прерывания варфарина на смертность у этих пациентов.

Для учета влияния тяжести первичного кровотечения из анализа были исключены пациенты, умершие в течение первой недели после ЖКК. Результаты были аналогичны исходным: возобновление приема варфарина снижало смертность от всех причин.

Заключение
Решение о прекращении приема варфарина после ЖКК приводит к повышению риска тромбоэмболических осложнений и смерти. Польза от возобновления антикоагулянтной терапии превышает риск повторных кровотечений. Необходимо проведение дополнительных исследований для определения оптимального срока возобновления терапии варфарином, а также выявления подгрупп пациентов, у которых следует делать более длительный перерыв в антикоагулянтной терапии.

Поматериалам:
D. Witt, T. Delate, D. Garcia et al. Risk of Thromboembolism, Recurrent Hemorrhage,
and Death After Warfarin Therapy Interruption for Gastrointestinal Tract Bleeding. Arch Intern Med. 2012;172(19):1484-1491.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1358544