Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела широко варьирует даже после исключения или учета влия
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела широко варьирует даже после исключения или учета влияния таких факторов, как генетический полиморфизм (CYP2C19, ABCB1, PON1), недостаточная приверженность к лечению, диета, курение, прием сопутствующих медикаментов (включая ингибиторы протонного насоса), а также предсуществующая вариабельность функции тромбоцитов.
Предпосылки
Ингибирование клопидогрелом функции тромбоцитов у разных пациентов очень вариабельно. Недостаточное ингибирование агрегации тромбоцитов приводит к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Выявление факторов, влияющих на вариабельность эффекта клопидогрела, важно для улучшения ингибирования функции тромбоцитов и снижения риска ССО.
Клопидогрел является пролекарством. Эстеразы разрушают порядка 85% всосавшегося клопидогрела, оставшиеся 15% превращаются в активный метаболит с участием ферментов системы цитохрома Р450 и, возможно, параоксоназы 1 (PON1).
Вариабельность фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела может быть связана с его всасыванием (за счет особенностей диеты или полиморфизма гена транспортной молекулы ABCB1), курением (влияет на активность цитохромов Р450), полиморфизмом в генах CYP2C19, и, возможно, PON1, межлекарственным взаимодействием (ингибиторы протонного насоса, статины) и вариабельностью функционального статуса тромбоцитов до назначения клопидогрела.
Цель: выявить, полностью ли определяется вариабельность фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела влиянием таких известных факторов, как генетический полиморфизм, сопутствующий прием медикаментов, диета, комплаенс, параметры образа жизни, влияющие на всасывание и метаболизм клопидогрела.
Методы
В исследование были включены здоровые добровольцы (n=160) в возрасте от 20 до 53 лет, являющиеся гомозиготными носителями генотипа CYP2C19, характеризующегося экстенсивным метаболизмом клопидогрела (аллели CYP2C19 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10 и *17), с индексом массы тела от 18 до 30 кг/м2, не курящие в течение 6 недель, не получающие рецептурные лекарственные препараты в течение 4 недель, не получающие безрецептурные лекарственные препараты в течение 2 недель, не принимавшие продуктов, содержащих кофеин или алкоголь в течение 72 часов. Обследуемые лица получали стандартное питание, были ограничены в интенсивных физических нагрузках в течение периода обследования (10 дней). В течение 9 дней они получали клопидогрел 75 мг/сут; все это время производились измерения параметров его фармакокинетики и фармакодинамики. Добровольцы были генотипированы также по таким полиморфизмам, как CYP3A5 *3 и *6, ABCB 1 C3435T и PON 1 rs622 (A/G).
Результаты
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела варьировала от добровольца к добровольцу крайне широко (коэффициент вариабельности 33,8% для площади под кривой «время - концентрация» и 40,2% для максимальной концентрации в плазме).
Такие показатели фармакодинамики, как VASP(вазодилататор-стимулированный P2Y12 фосфопротеин) - индекс реактивности тромбоцитов, максимальная агрегация тромбоцитов в ответ на АДФ (измеренная по максимальному светопропусканию), а также единицы функционального ответа P2Y12 тромбоцитов, измеренного с помощью прибора VerifyNow,также широко варьировали (индекс вариабельности от 32 до 53%).
После исключения влияния таких параметров, как носительство полиморфизмов в гене CYP2C19, недостаточная приверженность к лечению, диета, курение, прием сопутствующих медикаментов, все идентифицированные факторы (пол, возраст, масса тела, количество тромбоцитов, гематокрит, носительство полиморфизмов в генах CYP3A5 , ABCB 1 и PON 1) определяли вариабельность фармакокинетики на 18%, а вариабельность фармакодинамических показателей – на 32-65% (вариабельность АДФ-индуцированного ответа через рецептор P2Y12 по методике VASP на 48%, агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме – на 35%, в цельной крови – на 65%). Высокая вариабельность АДФ-индуцированного ответа через рецептор P2Y12 по методике VASP может быть обусловлена вариабельностью молекул – посредников между рецептором P2Y12 и молекулой VASP: аденилатциклазы, протеинкиназы А, белка Gαi.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что терапевтические стратегии назначения клопидогрела, основанные на генотипировании по полиморфизмам в гене CYP2C19 не исключают повышенного риска ССО у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения.
Высокая реактивность тромбоцитов (хотя бы по 1 из критериев) на фоне лечения была выявлена у 45% добровольцев.
Носительство полиморфизмов в генах CYP3A5 , ABCB 1 и PON 1 не ассоциировалось с вариабельностью фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела. По данным проведенного ранее полногеномного исследования было показано, что вариабельность тромбоцитарного ответа после назначения клопидогрела значимо зависит от генотипа, однако СYP2C19 определяет эту вариабельность только на 12%.
Максимальная концентрация активного метаболита клопидогрела и площадь под кривой «время – концентрация» активного метаболита клопидогрела менее, чем на 40% определяли агрегацию тромбоцитов, определенную на устройстве VerifyNow. Это может объясняться тем обстоятельством, что собственно агрегация тромбоцитов значительно удалена по каскаду реакций от активации рецепторов P2Y12, которая блокируется клопидогрелом, и зависит также от плотности гликопротеинов IIb-IIIa на мембране, концентрации фибриногена, количества тромбоцитов и межклеточного взаимодействия. VASP дистальнее рецептора P2Y12, но проксимальнее собственно процессов агрегации в биохимическом каскаде. Вариабельность ответа от P2Y12 до VASP довольно низка (4-14%); значит, основная вариабельность ответа на клопидогрел обусловлена процессами «дистальнее» VASP по каскаду реакций, заканчивающемуся агрегацией тромбоцитов.
Заключение
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела широко варьирует даже после исключения или учета влияния таких факторов, как генетический полиморфизм (CYP2C19, CYP3A5, ABCB1, PON1), недостаточная приверженность к лечению, диета, курение, прием сопутствующих медикаментов (включая ингибиторы протонного насоса), а также предсуществующая вариабельность функции тромбоцитов. Причины такой вариабельности пока не известны, но в будущем могут стать терапевтической мишенью.
По материалам:
A. L. Frelinger, D. L. Bhatt, R.D. Lee et al. Clopidogrel Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics Vary Widely Despite Exclusion or Control of Polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), Noncompliance, Diet, Smoking, Co-Medications
(Including Proton Pump Inhibitors), and Pre-Existent Variability in Platelet Function. J Am Coll Cardiol 2013;61:872–9.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712058391