Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелом у пациентов с транзиторной ишемической атакой и малым инсультом

Предпосылки:
Часто в первые недели после транзиторной ишемической атаки (ТИА) или малого ишемического инсульта происходит более обширный инсульт (в первые 3 месяца он происходит у 10-20% пациентов, нередко – в течение первых 2 суток). Комбинация аспирина и клопидогрела может быть эффективнее монотерапии аспирином в предотвращении развития повторного инсульта.

В проводимых ранее исследованиях включалось большое количество пациентов с обширными инсультами, пациентов с ТИА почти не было, а комбинированная терапия назначалась отсрочено, не в острый период инсульта. Немногочисленные пилотные исследования продемонстрировали тенденцию к снижению риска повторных инсультов на фоне комбинации аспирина и клопидогрела.

Авторами было выполнено исследование CHANCE (Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events), в котором тестировалась следующая гипотеза:
терапия аспирином и клопидогрелом в течение 3 месяцев окажется эффективнее монотерапии аспирином в отношении профилактики повторного инсульта у пациентов с ТИА высокого риска и малыми ишемическими инсультами.

Методы
Исследование рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое. В исследование было включено 5170 пациентов старше 40 лет из 114 клиник Китая. Включение в исследование производилось в первые 24 часа от момента развития симптомов ТИА или малого ишемического инсульта. Критерий «малого» ишемического инсульта – оценка неврологического статуса в 3 балла и менее по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Максимальный неврологический дефицит может быть оценен по этой шкале в 42 балла. Критерий ТИА – признаки фокальной ишемии головного мозга, разрешающиеся в течение 24 часов. Критерий умеренно-высокого риска развития инсульта на фоне ТИА –
≥4 баллов по шкале АBCD (максимальное значение с наиболее высоким краткосрочным риском развития инсульта – 7 баллов; оценивает риск инсульта на основе таких параметров, как возраст, артериальное давление, клинический статус, длительность ТИА, сахарный диабет).

Всем пациентам перед рандомизацией проводилась КТ или МРТ. Критерии исключения: признаки геморрагического инсульта, опухоли, абсцесса ГМ, сосудистые мальформации и прочие значимые неишемические заболевания ГМ. Также в исследование не включались пациенты с изолированными симптомами сенсорных расстройств (например, онемение), с изолированными нарушениями зрения, изолированным головокружением или вертиго без признаков ишемического повреждения ГМ по данным КТ или МРТ. К критериям исключения относился также функциональный статус, оцененный в 2 балла по шкале Ранкина непосредственно перед ТИА/инсультом (что отражало исходно тяжелое состояние пациента); необходимость приема антикоагулянтов (например, наличие мерцательной аритмии или искусственного клапана сердца), другие показания к приему аспирина/клопидогрела, непереносимость аспирина или клопидогрела, потребность в длительном приеме НПВП, влияющих на функцию тромбоцитов, или других антиагрегантов; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, прием пероральных антикоагулянтов или гепарина в течение 10 суток, предшествовавших рандомизации; большое кровотечение или хирургическое вмешательство за предшествующие 3 месяца; планирующаяся реваскуляризация (эндоваскулярная или открытая) в течение 3 месяцев после рандомизации; планирующееся хирургическое вмешательство, которое может быть причиной отмены исследуемых препаратов; ТИА или малый инсульт как следствие хирургического вмешательства.

В основной группе пациенты получали клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая 75 мг) в течение 90 дней и аспирин 75 мг/сут в течение первых 21 дней (далее вместо аспирина – плацебо). В группе контроля пациенты получали монотерапию аспирином в дозе 75 мг/сут. В первый день все пациенты в открытом режиме получали аспирин (доза составляла на усмотрение врача от 75 до 300 мг).

Первичная конечная точка – инсульт (ишемический и геморрагический) в течение 90 суток от момента рандомизации. Основная конечная точка по безопасности – умеренные и тяжелые кровотечения по критериям GUSTO. Вторичная конечная точка по эффективности – комбинация таких событий, как ишемический инсульт, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда и сосудистая смерть (а также эти события по отдельности).

Анализ осуществлялся «по намерению лечить». Эффективность разных методов лечения оценивалась с помощью модели пропорционального риска Кокса (клиника тоже включалась в модель как одна из вариант).

Результаты
За период времени с октября 2009г. по июль 2012г. было скринировано 41561 пациентов. Из 5170 включенных пациентов 2584 было рандомизировано в группу клопидогрел+аспирин, 2586 – в группу аспирина. Наиболее частой причиной для не включения в исследование были следующие ситуации: поздняя госпитализация (26,4% скринированных пациентов), тяжелый или умеренно тяжелый инсульт (10,4%), внутричерепное кровоизлияние (7,0%), ТИА низкого риска (6,5%), а также противопоказания к приему аспирина или клопидогрела (6%).

Две группы оказались сравнимы по основным исходным клинико-демографическим характеристикам.  Медиана возраста составила 62 года; 33,8% были женщины. 65,7% страдали АГ, 21,1% - сахарным диабетом, 43% в настоящее время или ранее курили. В среднем от момента начала симптомов до рандомизации проходило 13 часов. ТИА являлось основанием для включения в исследование у 27,9% пациентов.

Первичная конечная точка
Повторный инсульт произошел у 212 пациентов (8,2%) группы клопидогрел/аспирин и у 303 пациентов (11,7%) группы аспирина (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,57-0,81; р<0,001) (рисунок 1). Фатальные или инвалидизирующие инсульты были зафиксированы у 135 пациентов группы клопидогрел/аспирин (5,2%), в группе аспирина – у 177 пациентов (6,8%) (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,60-0,94; р=0,01). Ишемический инсульт произошел у 204 пациентов (7,9%) группы клопи/аспирин и 295 пациентов (11,4%) пациентов группы аспирина (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,56-0,81; р<0,001). Геморрагический инсульт произошел у 8 пациентов из каждой группы (0,3%).

Рисунок 1. Доли пациентов, не перенесших инсульт в обеих группах.

Вторичная конечная точка
Комбинированная конечная точка (сосудистые события) была зафиксирована у 216 (8,4%) пациентов группы клопидогрел-аспирин и у 307 пациентов (11,9%) группы аспирина (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,58-0,82; р<0,001). Смерть от всех причин была зафиксирована у 0,4% пациентов из каждой группы; сосудистая смерть (включая фатальный геморрагический инсульт) – у 0,2% пациентов из каждой группы.

Кровотечения
Частота умеренных и тяжелых кровотечений по классификации GUSTO оказалось сопоставимой в обеих группах (0,3% в каждой группе). Частота всех кровотечений в группе клопидогрел - аспирин составила 2,3%, в группе аспирина – 1,6% (ОШ 1,41; 95% ДИ 0,95-2,10; р=0,09).

Подгруппы
Во всех заранее выбранных подгруппах (возраст, пол, исходный диагноз – малый инсульт или ТИА, индекс ABCD 4 или более, инсульт или ТИА в анамнезе, АГ, СД, САД ≥140 мм рт.ст. или меньше, время до рандомизации меньше или больше 12 часов, открытый прием аспирина в первые сутки) терапия клопидогрелом и аспирином оказалась эффективнее в отношении развития инсультов и сосудистых событий, чем монотерапия аспирином.

Заключение
Данное крупномасштабное исследование показало, что добавление клопидогрела к стандартной терапии аспирином с первых суток от момента возникновения симптомов до 21-х суток с последующей монотерапией клопидогрелом у пациентов с ТИА или малыми инсультами приводит к снижению риска повторного инсульта на 32,0% без увеличения риска значимых кровотечений (в сравнении с монотерапией аспирином).

Такие результаты авторы объясняют особенностями дизайна: 1) выбранная подгруппа пациентов характеризуется высоким риском повторной ишемии и относительно низким риском геморрагических осложнений; 2) начало терапии в первые 24 часа захватывает период максимальной частоты повторных ишемических событий.
Кроме того, не стоит забывать, что исследование проводилось в Китае, где смертность от инсульта в 5 раз выше, чем в США, а эффективность первичной и вторичной профилактики инсульта много ниже. Кроме того, в Китае значительно выше частота носительства полиморфизмов генов метаболизаторов клопидогрела.  Важно, что авторы применили широкий спектр критериев исключения, позволяющий отмести все клинические «маски» ТИА (например, мигрень, синкопальные состояния, панические атаки и проч.), поэтому антитромботическая терапия назначалась по показаниям. Наконец, включаемые пациенты с ТИА в соответствии с критериями включения имели высокий риск повторного инсульта.

По материалам:
Yongjun Wang, Yilong Wang, Xingquan Zhaoetal. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2013;369:11-19. DOI: 10.1056/NEJMoa1215340

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1215340