Фармакодинамический подход к подбору дозы варфарина (результаты исследования EU-PACT)

Предпосылки: предсказать уровень антикоагуляции после начала терапии варфарином в фиксированной нагрузочной дозе крайне затруднительно из-за большого разнообразия факторов, влияющих на уровень МНО. В дальнейшем колебания МНО могут быть причиной как недостаточной эффективности терапии, так и повышенного риска развития кровотечений (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Гематома мягких тканей.

Поддерживающая доза варфарина часто варьирует от 0,5 до 20 мг.
Примерно на 50% вариабельность антикоагулянтного ответа определяется такими факторами, как возраст, площадь поверхности тела и носительство полиморфных аллелей генов CYP2C9 и VКORС1 (CYP2C9 – ген, кодирующий одну из форм цитохрома Р450, метаболизирующую S-‘энантиомер варфарина; VКORС1 – молекула-мишень варфарина, является ферментом в цикле обмена витамина К).
Рутинное проведение генотипирования перед началом приема варфарина у пациентов, которые его ранее не получали («наивных») в настоящее время не рекомендовано кардиологическими ассоциациями в связи с отсутствием соответствующих рандомизированных исследований. Однако безусловная значимость носительства этих полиморфизмов заставила FDA рекомендовать производителям внести в инструкцию комментарий о том, что результаты фармакогенетического исследования (с определением аллелей генов CYP2C9 и VКORС1) может быть полезно при подборе дозы варфарина.
Неэффективность фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина в предыдущих работах была обусловлена рядом факторов, в том числе – недостаточным объемом наблюдений, особенностями алгоритмов подбора дозы и стратегии генотипирования. Положительные результаты, свидетельствующие о преимуществах фармакогенетического подхода, были получены в сравнении с выборкой пациентов из обычной клинической практики (не в рамках специально спланированного исследования). Именно поэтому Европейский Консорциум Фармакогенетики Антикоагулянтной Терапии (EU-PACT) спланировал и провел рандомизированное исследование, сравнивающее два подхода между собой.

Цель исследования: определить, имеет ли фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина преимущества у «наивных» пациентов, получающих варфарин в связи  с МА или ВТЭ, в течение 3 месяцев после начала терапии.

Методы
Исследование многоцентровое рандомизированное контролируемое, одностороннее слепое, выполненное в условиях реальной клинической практики.
Набор пациентов осуществлялся в 3 центрах в Великобритании и 2 центрах в Швеции. Включались «наивные» пациенты с МА или ВТЭ, лечащие врачи которых приняли решение о необходимости назначения варфарина с целевым диапазоном МНО 2,0-3,0.
Генотипирование по аллелям CYP2C9*2 и *3, а также по аллелю VKORС1 1639G>A производилось сразу после рандомизации в группе фармакогенетического подхода (результаты были доступны через 2 часа) и после завершения исследования в группе контроля.

Рисунок 2. Алгоритм подбора дозы варфарина в группе стандартной терапии.

Рисунок 3. Алгоритм подбора дозы варфарина на основе фармакогенетического подхода.

Алгоритм выбора нагрузочной дозы и его коррекции на 4-е сутки представлял собой несколько модифицированный алгоритм International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1311386/suppl_file/nejmoa1311386_appendix.pdf).
Начиная с 6-х суток коррекция дозы в обеих группах производилась исходя из локальной клинической практики, при необходимости проводились дополнительные визиты.
Длительность наблюдения составила 3 месяца; МНО определялось на 1, 4, 6, 8, 15, 22, 57и 85-е сутки.
Первичная конечная точка - % времени, в течение которого МНО находилось в целевом диапазоне 2,0-3,0 («time in therapeutic range», TTR) (рассчитывался по методу Rosendaal и соавт.). Вторичные конечные точки – частота эпизодов повышения МНО до 4 и более; время, в течение которого МНО ≥4; те же показатели с МНО < 2; время до достижения терапевтического уровня МНО; время до достижения стабильной дозы варфарина. Также оценивалась частота больших и малых кровотечений (ISTH), число ТЭ осложнений; чувствительность к варфарину; резистентность к варфарину; число коррекций дозы варфарина; адекватность экспресс-генотипирования.

Результаты
За 2 года в исследование было включено 455 пациентов (227 в группу генотипирования, 228 в группу контроля). Большинство пациентов были мужчинами (61%), белыми (98,5%), средний возраст составил 67,3 года; большинство страдало МА (72,1%), пациенты с ВТЭ получали гепарин минимум в течение 5 суток. В целом основные характеристики (в том числе, частота носительства исследуемых аллелей) между группами не различались.
В последующий анализ было включено 427 пациентов, по которым была доступна информация о значениях МНО в течение 13 дней и более.

Таблица 1. Частота первичной конечной точки (TTR).

*- коррекция по центру (TTR от центра к центру варьировало значительно) и показаниям к приему варфарина.

Таблица 2. Различия в TTR в зависимости от длительности лечения варфарином.

Различия в уровне МНО между группами устанавливались довольно скоро после начала лечения и постепенно уменьшались в течение трехмесячного периода наблюдения:

Рисунок 4. Среднее значение МНО в зависимости от алгоритма подбора дозы варфарина.

Таблица 3. Вторичные конечные точки.

Такие показатели, как процент времени с МНО<2 и частота малых кровотечений достоверно между группами не различались. Больших кровотечений не было зарегистрировано совсем, 3 клинически значимых кровотечения (потребовавшие госпитализации)  были зафиксированы в группе стандартной терапии. За время наблюдения произошло 1 ТЭ осложнение в контрольной группе.
При повторном исследовании образцов крови было показано, что ошибки при экспресс-генотипировании были допущены в 6 случаях (все – при определении аллелей VKORC1). В целом чувствительность и специфичность методики были признаны высокими.

Заключение

Использование фармакогенетического подхода позволяет:

• Увеличить время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне примерно на 7%
• Снизить риск гиперкоагуляции (МНО>4) на 69%
• Уменьшить время, необходимое для достижения терапевтических значений МНО, на 28%
• Уменьшить время до достижения стабильной дозы варфарина на 25%
• Снизить количество коррекций дозы варфарина на 9%

Основные преимущества фармакогенетического подхода проявляются на ранних стадиях лечения варфарином
Важным ограничением этого исследования является использование суррогатных конечных точек и недостаточная статистическая мощность для сравнения частоты кровотечений и тромбоэмболических осложнений.

По материалам:

• M. Pirmohamed, G. Burnside,  N. Eriksson et al. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. N Engl J Med 2013;369:2294-303. DOI: 10.1056/NEJMoa1311386
• Презентация доклада на AНА 2013 «A Randomized Trial Comparing Genotype-Guided Dosing of Warfarin to Standard Dosing: The EU Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT) Warfarin Study», докладчик - Munir Pirmohamed (University of Liverpool, United Kingdom). http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_458276.pdf