Эдоксабан против варфарина у пациентов с мерцательной аритмией (результаты исследования ENGAGE-AF TIMI 48).

Предпосылки
Эдоксабан – пероральный обратимый прямой ингибитор Ха фактора. Он характеризуется линейным предсказуемым профилем фармакокинетики и 62%-ной биодоступностью. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа после приема, время полувыведения 10-14ч. На 50% препарат экскретируется почками.

Рисунок 1. Молекула эдоксабана, связанная с активным центром фактора Xa.
Рандомизированное исследование 2 фазы (n=1146), в котором эдоксабан в дозах 60 или 30 мг сравнивался с варфарином, показало, что однократный прием препарата безопаснее, чем двукратный. Фармакокинетическое моделирование продемонстрировало, что доза препарата должна снижаться вдвое у пациентов с низкой массой тела (≤60 кг), умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), а также в случае сопутствующего приема ингибиторов Р-гликопротеина (верапамила, хинидина и дронедарона).
Исследование 3 фазы, включившее 8292 пациента с острой венозной тромбоэмболией, показало, что прием эдоксабана 60 мг/сут сравним по эффективности с варфарином, но ассоциируется с гораздо меньшей частотой кровотечений.

Цель исследования: сравнить 2 режима дозирования эдоксабана с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий, характеризующихся умеренно-высоким риском инсульта.

Методы

Исследование международное (46 стран) многоцентровое (1393 центра) двойное слепое; 21105 пациентов рандомизированы в 3 группы: эдоксабан 60 мг, эдоксабан 30 мг, варфарин (МНО 2-3). Включались пациенты 21 года и старше с фибрилляцией предсердий (не имеющей обратимой причины) с индексом CHADS2≥2. Не включались пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, высоким риском кровотечений, необходимостью приема двойной антитромбоцитарной терапии, умеренным или тяжелым митральным стенозом, ОКС, другими показаниями к приему антикоагулянтов, ЧКВ или инсультом менее 30 дней перед рандомизацией.
При рандомизации в каждую группу равномерно распределялись пациенты со значением индекса CHADS2 2-3 и 4-6, а также пациенты, которым требовалась коррекция дозы эдоксабана.
Первичная конечная точка по эффективности – инсульт или системная тромбоэмболия. Вторичная конечная точка по эффективности – инсульт, системная ТЭ или СС смерть (включая кровотечения).
Первичная конечная точка по безопасности – большие кровотечения (классификация ISTH).
МНО определялось врачом - исследователем с помощью портативного анализатора.  Для соблюдения «ослепленности» терапии для пациентов на эдоксабане генерировалось ложное значение МНО.

Результаты

В таблице 1 представлены основные исходные характеристики пациентов. Различий между группами не было.
Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов.

Медиана длительности приема исследуемых препаратов составила 907 дней, медиана наблюдения – 1022 дня (2,8 лет). Время нахождения МНО в целевом диапазоне в группе варфарина составило 64,9%.

Конечные точки
Во время приема исследуемых препаратов (анализ «на лечении») первичная конечная точка (инсульт+системная тромбоэмболия) была зарегистрирована у 232 пациентов группы варфарина (1,5% в год), у 182 пациентов группы высокой дозы эдоксабана (1,18% в год; ОР по сравнению с варфарином 0,79; 97,5% ДИ 0,63-0,99; для анализа «не хуже» р<0,001, для анализа «лучше» р=0,02) и у 253 пациентов группы низкой дозы эдоксабана (1,61% в год; ОР по сравнению с варфарином 1,07; 97,5% ДИ 0,87-1,31; для анализа «не хуже» р=0,005, для анализа «лучше» р=0,44).
По данным анализа «по намерению лечить» частота первичной конечной точки в группе варфарина 1,8%, в группе высокой дозы эдоксабана 1,57% (ОР 0,87; 97,5% ДИ 0,73-1,04, р=0,08), в группе низкой дозы эдоксабана 2,04 (ОР по сравнению с варфарином 1,13; 97,5% ДИ 0,96-1,34, р=0,10) (рисунок 2).

Рисунок 2. Частота первичной конечной точки в рамках анализа «по намерению лечить».
Частота геморрагического инсульта в группе варфарина составила 0,47%, в группе высокой дозы эдоксабана 0,26% (ОР 0,54; 95% ДИ 0,38-0,77, р<0,001), в группе низкой дозы эдоксабана 0,16% (ОР по сравнению с варфарином 0,33; 97,5% ДИ 0,22-0,50, р<0,001).
Частота ишемического инсульта в группе варфарина составила 1,25%, в группе высокой дозы эдоксабана 1,25% (ОР 1,00; 95% ДИ 0,83-1,19, р=0,97), в группе низкой дозы эдоксабана 1,77% (ОР по сравнению с варфарином 1,41; 97,5% ДИ 1,19-1,67, р<0,001).

Кровотечения

Таблица 2. Частота кровотечений в группах исследуемых препаратов.

Преимущества эдоксабана в отношении частоты кровотечений сохранялись и при анализе в подгруппах (в том числе, у пациентов, принимающих аспирин и амиодарон). В большей степени преимущества эдоксабана в отношении снижения количества больших кровотечений проявлялись у пациентов, у которых исходная доза эдоксабана была снижена на этапе рандомизации. Частота других побочных эффектов (в том числе, повышения уровня печеночных ферментов) была сравнима во всех трех группах.

Сравнение двух режимов приема эдоксабана
Частота инсульта и системных эмболий была значительно ниже в группе эдоксабана 60 мг (р<0,001), в первую очередь, за счет снижения частоты ишемических инсультов на 29% без увеличения частоты геморрагических инсультов. Частота всех кровотечений, напротив, была ниже не фоне приема эдоксабана 30 мг. Частота СС смерти и смерти от всех причин не различалась в группах эдоксабана 30 мг и эдоксабана 60 мг.
При переходе на открытый прием антикоагулянтов (варфарин или «новые» пероральные антикоагулянты) по завершении исследования частота ТЭ и кровотечений не различалась в 3 группах.

Заключение:
В сравнении с варфарином, лечение которым было хорошо контролировано (время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне 68,4%), прием эдоксабана 1 раз в день:

• Не уступает варфарину в отношении профилактики инсульта и системной эмболии (оба режима дозирования).

Высокая доза эдоксабана при анализе «по намерению лечить» продемонстрировала тенденцию к улучшению прогноза в сравнении с варфарином; при анализе «на лечении» эти преимущества достигли статистической значимости.

• Значительно снижает частоту геморрагических осложнений (оба режима дозирования).

По материалам:

• R.P.Giugliano, C.T. Ruff, E. Braunwald et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:2093-2104. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310907
• Доклад на научной сессии АНА 2013 на тему «ENGAGE AF-TIMI 48 Primary Results», автор - Robert P. Giugliano (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA). http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_458280.pdf