Результаты исследования GOAL: сравнение фармакогенетического и клинического алгоритмов подбора дозы варфарина.

Предпосылки:
Широко обсуждается необходимость проведения рандомизированного исследования, подтверждающего целесообразность внедрения фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина в повседневную клиническую практику.
Ранее наблюдательные и пилотные исследования идентифицировали 2 гена (CYP2C9 и VKORC1), полиморфизм которых может влиять на поддерживающую дозу варфарина. Клиническая эффективность расчета поддерживающей дозы на основе генетического анализа ранее тестировалась лишь в рамках небольших исследований (ни одно из них не учитывало особенностей афроамериканских популяций).

Цель исследования: изучить влияние фармакогенетического подхода на контроль антикоагуляции у принимающих варфарин пациентов.

Методы:
Исследование многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое; сравнивались 2 алгоритма дозирования варфарина в течение первых 5 суток после начала лечения: фармакогенетический и клинический.
В исследование включались взрослые «наивные» (ранее не принимавшие варфарин) пациенты, которым показан прием этого препарата (по любым показаниям) с целевым диапазоном МНО 2,0-3,0 в течение месяца и более. Включенные пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группы генетического или клинического алгоритмов.
Генотипирование осуществлялось в центрах сразу после рандомизации с использованием одной из двух одобренных FDA платформ: Gen-Mark Dx eSensor XT-8 или AutoGenomics INFINITY Analyzer. В последующем генотипирование повторялось в центральной лаборатории с использованием методики ПЦР «в реальном времени».
В группе генетического алгоритма в течение первых 3 дней пациенты принимали варфарин в дозе, рассчитанной с помощью формулы Gage et al. (результаты генотипирования могли быть доступны на 2-е или 3-е сутки этого периода), доза на 4 и 5 сутки корректировалась с учетом формулы Lenzini et al. (также учитывающей результаты генотипирования).
В группе клинического подхода к подбору дозы варфарина определение нагрузочной дозы осуществлялась с использованием алгоритма Gage et al (http://www.warfarindosing.org) без учета генетических факторов; коррекция дозы на 4 и 5 сутки проводились на основе стандартного клинического алгоритма (http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1310669/suppl_file/nejmoa1310669_protocol.pdf).
Начиная с 6 суток коррекция дозы осуществлялась по стандартной клинической схеме. Врачи знали о процентных изменениях дозы варфарина (в случае ее необходимости), но не об абсолютных ее значениях.
Суммарная длительность наблюдения составила 6 месяцев.
Первичная конечная точка исследования – время пребывания МНО в целевом диапазоне («time in therapeutic rang», TTP) от окончания периода «вмешательства» (4-5-е сутки) до 28 суток терапии варфарином. Отдельно оценивалось TTP во всей популяции, а также у пациентов, у которых исходная доза варфарина в зависимости от типа алгоритма различалась бы на 1 мг и более.
Основная вторичная конечная точка – комбинация повышения МНО ≥4, большого кровотечения или ТЭ осложнения в первые 28 дней. 
Другие вторичные конечные точки (фиксировались в течение 4 недель): время до достижения терапевтических значений МНО; время до подбора поддерживающей дозы (определялось как время первого из двух последовательных измерений МНО с интервалом не менее 1 недели, которые находились в целевом диапазоне и не требовали изменения дозы варфарина); время до наступления неблагоприятного события (смерть от любых причин, ТЭО, большое или клинически значимое не большое кровотечение).

Результаты
Всего в исследование было включено 1015 пациентов (514 в группу генетического алгоритма). Группы не различались между собой по основным исходным характеристикам:

Таблица 1. Основные исходные характеристики пациентов.

Таблица 2. Показания к назначению и особенности приема варфарина.

В группе генетического алгоритма данные генотипирования были доступны в первые сутки у 45% пациентов, во вторые – у 94% пациентов, до коррекции дозы на 4 и 5 сутки – у 99% пациентов. Среднее значение разницы дозы варфарина у одного и того же пациента при использовании генетического и клинического алгоритмов определения стартовой дозы варфарина составило – 0,1±0,4 мг.

Таблица 3. Результаты генотипирования.

Первичная конечная точка
Через 4 недели терапии значимых различий по времени пребывания МНО в целевом диапазоне между двумя группами выявлено не было (45,2% в группе генотипирования и 45,4% в группе клинического алгоритма, р=0,91).
При разделении этого периода времени на эпизоды по 2 недели различий также выявлено не было. Не отличался этот показатель и у тех пациентов, для которых расчетный показатель стартовой дозы варфарина отличался на 1 мг и более от стандартной.
При анализе в заранее предопределенных подгруппах (пол, возраст, число полиморфных аллелей) различий получено не было, а у пациентов негроидной расы коррекция дозы варфарина на основе результатов генетического тестирования достоверно снижало TTR (35,2±26,0% против 43,5±26,5%, р=0,01).

Вторичные конечные точки
Частота измерений МНО за переделами терапевтического диапазона (меньше 2 и больше 3) также не различалась между группами. У пациентов негроидной расы МНО больше 3 чаще встречалось в группе клинического алгоритма подбора дозы варфарина.
В общей популяции алгоритм подбора дозы не влиял и на время достижения терапевтических значений МНО (у афроамериканцев МНО 2-3 достигалось быстрее в группе использования клинического алгоритма).
Время, необходимое для подбора стабильной поддерживающей дозы варфарина, также не различалось в зависимости от способа подбора дозы.
Частота передозировки варфарина в течение первых 4 недель была не высокой и не различалась между группами генетического (3,9%) и клинического (3,6%) алгоритмов.

Таблица 4. Неблагоприятные события в течение 4 недель.

Заключение:
Результаты исследования COAG не подтвердили, что дополнительный учет генетической информации с целью подбора дозы варфарина в первые 5 суток лечения улучшает контроль коагуляции по сравнению с подбором дозы на основе клинической информации о пациенте.
У афроамериканцев применение генетического подхода даже менее целесообразно, чем стандартный клинический подход (хотя эта закономерность может быть результатом статистической ошибки).
В данном исследовании не проводилось сравнение генетического подхода с назначением фиксированной стартовой дозы варфарина (например, 5 мг). При таком сравнении не совсем понятно, что приносит дополнительную пользу – генетическая информация или клиническая информация, содержащаяся в любой формуле для расчета дозы варфарина.
Кроме того, в рамках данного исследования учитывалась информация о полиморфизмах в 2 генах. Выявлены другие гены, полиморфизм которых может влиять на эффективность варфарина.

По материалам:

1. S.E. Kimmel, B.French, S.E. Kasner et al. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. N Engl J Med 2013; 369:2283-2293. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310669
2. Доклад на научной сессии AHA 2013 на тему «The Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) Trial», автор - Stephen E. Kimmel (University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA).
   http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_458278.pdf
3. Kimmel SE, French B, Anderson JL et al. Rationale and design of the Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics trial. Am Heart J. 2013 Sep;166(3):435-41.
   http://www.sciencedirect.com.sci-hub.org/science/article/pii/S0002870313002986