Продленная более 12 месяцев двойная антитромбоцитарная терапия у пациентов после имплантации стентов с лекарственным покрытием (результаты исследования DAPT)

Предпосылки: Применение стентов с лекарственным покрытием снижает вероятность развития рестеноза, но может быть ассоциировано с увеличением риска позднего тромбоза стентов (по прошествии 12 месяцев после их имплантации). Тромбоз стента – относительно редкое осложнение, однако оно часто является причиной инфаркта миокарда и может быть фатально. В настоящее время рекомендуется использовать двойную антитромботическую терапию в течение 6-12 месяцев после имплантации стента с лекарственным покрытием. Опубликованы данные нескольких наблюдательных исследований об эффективности и безопасности продления такого лечения. Результаты проведенных исследований достаточно противоречивы: некоторые из них показали снижение риска инфаркта миокарда при продлении терапии тиенопиридинами, в других исследованиях отмечалось повышение риска кровотечений без значимого влияния на частоту тромботических осложнений.

DAPT – международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, спланированное для изучения возможных преимуществ приема двойной антитромбоцитарной терапии более 1 года после имплантации коронарного стента. Исследование было спланировано по запросу FDA производителям стентов, проведено при совместном участии 8 фирм-производителей стентов и сопутствующих товаров, а также Гарвардского института клинических исследований.

Методы: в исследование включались пациенты старше 18 лет, которым был показан прием двойной антитромбоцитарной терапии в связи с имплантацией одобренных FDA голометаллических стентов или стентов с лекарственным покрытием. Ниже будут представлены результаты по пациентам, которым имплантировались стенты с лекарственным покрытием (покрытие сиролимусом - Cypher, Cordis; зотаролимусом - Endeavor, Medtronic; паклитакселом – TAXUS, Boston Scientific; эверолимусом – Xience, Abbott Vascular и Promus, Boston Scientific).

Пациенты получали аспирин в дозе 75-162 мг/сут и тиенопиридин (клопидогрел 75 мг/сут или празугрел 10 мг/сут, в случае массы тела пациента менее 60 кг – 5 мг). В течение первых 12 месяцев после имплантации стента препарат назначался в открытом режиме.

Через 12 месяцев те пациенты, которые не перенесли за истекший год неблагоприятных сосудистых событий или умеренных/больших кровотечений, а также были достаточно комплаентны к тиенопиридинам, рандомизировались в соотношении 1:1 к приему аспирина+тиенопиридина или к приему аспирина+плацебо в течение еще 18 месяцев. По окончании 30 месяцев после ЧКВ и отмены тиенопиридинов (или плацебо) больные наблюдались еще 3 месяца для оценки эффекта отмены тиенопиридинов.

Первичная конечная точка

По эффективности:

вероятный или возможный тромбоз стента (по определению ARC)
смерть/ИМ/инсульт

По безопасности:

тяжелые и умеренные кровотечения (по критериям GUSTO)

Исходная характеристика пациентов

Всего в исследование было включено 25682 пациента в 452 центрах 11стран; через 12 месяцев рандомизации подверглись 9961 пациентов.

Группы пациентов, получающих после 12 месяцев тиенопиридины или плацебо, были сравнимы между собой (таблицы 1,2).

Таблица 1. Основные исходные клинические характеристики пациентов.

Таблица 2. Основные исходные характеристики ЧКВ и стенозов в коронарных артериях.

50,9% пациентов имели хотя бы один фактор риска тромбоза стента (таблица 3).

Таблица 3. Факторы риска тромбоза стента (клинические и ангиографические).

Рисунок 1. Типы использованных стентов и назначаемая исходно терапия.

Результаты

В группе продленного приема тиенопиридинов частота тромбоза стентов и больших сердечно-сосудистых событий за период наблюдения была достоверно меньше (рисунки 2,3). Также продленный прием тиенопиридинов ассоциировался со снижением частоты ИМ (в том числе, не связанного с тромбозом стентов) (рисунки 4,5).

Рисунок 2. Частота тромбоза стентов (первичная конечная точка)

Рисунок 3. Частота серьезных сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт): первичная конечная точка.

Рисунок 4. Частота ИМ в зависимости от проводимой терапии.

Рисунок 5. Частота ИМ, не связанного с тромбозом стентов.

Частота тяжелых и умеренных кровотечений была значительно выше в группе продленного приема тиенопиридинов (2,5% против 1,6%, ОШ 1,61 [95% ДИ 1,21-2,16], р=0,001). При этом частота тяжелых и фатальных кровотечений достоверно между группами не различалась.

Тем не менее, отмечалась тенденция к повышению частоты смертельных случаев от всех причин в группе продленного приема тиенопиридинов (рисунок 6) при достоверном увеличении числа смертей от не сердечно-сосудистых причин (таблица 4).

Рисунок 6. Смерть от всех причин.

Таблица 4. Смерть от всех причин.

По результатам анализа данных за период времени с 12 по 33 месяц суммарная частота смерти от всех причин составила 2,3% в группе тиенопиридинов против 1,8% в группе плацебо (ОШ 1,36; р=0,04), при этом частота смерти от не сердечно-сосудистых причин составила, соответственно, 1,1% против 0,6% (ОШ 1,8; р=0,01). Структура этих смертей представлена в таблице 5.

Таблица 5. Структура не сердечно-сосудистой смертности за период наблюдения с 12 по 33 месяц.

9 смертей (7 в группе тиенопиридинов против 2 в группе плацебо), связанных с травмой, также были связаны с кровотечением. 3 связанных с онкологическими заболеваниями смерти (3 против 0) также были связаны с кровотечениями.

Однако при дальнейшем анализе выяснилось, что при рандомизации распределение пациентов с исходно имеющимися онкологическими заболеваниями оказалось неравномерно: их было больше в группе тиенопиридинов. При учете этого обстоятельства различия в смертности от онкологических заболеваний утратило достоверность.

При анализе в подгруппах основные результаты по частоте тромботических осложнений и кровотечений оставались аналогичными всей когорте пациентов (в том числе, результаты не зависели от типа лекарственного покрытия стента и конкретного тиенопиридина) (рисунки 7-9).

Рисунок 7. Эффект продления терапии тиенопиридинами в отношении риска тромбоза стента сохраняется в большинстве подгрупп

Рисунок 8. Эффект продления терапии тиенопиридинами в отношении риска серьезных сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт) сохраняется в большинстве подгрупп

Рисунок 9. Эффект продления терапии тиенопиридинами в отношении риска ИМ сохраняется в большинстве подгрупп

Обращало на себя внимание увеличение частоты тромботических эпизодов в течение первых 3 месяцев после отмены как в группе пациентов, которые получали тиенопиридины в течение 30 месяцев, так и в группе лечения в течение года.

Учитывая неожиданные результаты об увеличении риска не сердечно-сосудистой смертности на фоне продленной терапии тиенопиридинами, авторами был выполнен мета-анализ исследований, в которых лечение аспирином сравнивалось с двойной антитромбоцитарной терапией. Результаты мета-анализа не подтвердили увеличения смертности на фоне приема тиенопиридинов.

Заключение:

Продление двойной антитромбоцитарной терапии более года у пациентов, которым был имплантирован стент с лекарственным покрытием, приводит к снижению частоты тромбоза стента и серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, ИМ, инсульт.
При продлении двойной антитромбоцитарной терапии снижается частота ИМ, субстрат которого локализован как в месте имплантации стента, так и в других участках коронарного русла.
Преимущества продления терапии тиенопиридинами в отношении тромбоза стентов и ИМ не зависят от типа лекарственного покрытия стента, конкретного тиенопиридина или наличия/отсутствия факторов риска тромбоза стента.
Преимущества продленной терапии тиенопиридинами отчасти нивелируются увеличением частоты кровотечений (на 61%). Частота тяжелых и фатальных кровотечений была при этом невелика.
Смерть от всех причин регистрировалась чаще в группе продленной терапии тиенопиридинами.
При проведении мета-анализа, включившего 69000 пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, не было подтверждено увеличение общей смертности или несердечно-сосудистой смертности на фоне приема тиенопиридинов.

По материалам:

L. Mauri, D. J. Kereiakes, R. W. Yeh et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N Engl J Med 2014; 371:2155-2166. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409312
Презентация на доклад L. Mauri (Brigham & Womens Hospital Boston, MA) на тему Risk and Benefit of Prolonged Dual Antiplatelet Therapy After Drug-eluting Coronary Stents: Primary Endpoint Results from the Dual Antiplatelet Therapy Study на научной сессии АНА 2014г.
http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469665.pdf