Олигонуклеотид, блокирующий синтез XI фактора свертывания, в профилактике венозного тромбоза
Олигонуклеотид, блокирующий синтез XI фактора свертывания, в профилактике венозного тромбоза
Предпосылки
У пациентов, которым выполняется протезирование коленных суставов, риск венозной тромбоэмболии существенно повышен. Традиционно для профилактики тромбоэмболических осложнений у этих пациентов используются лекарственные препараты, блокирующие Ха фактор и/или тромбин (например, эноксапарин). Патогенез венозного тромбоза, осложняющего хирургическое вмешательство, не до конца ясен. Тканевой фактор, высвобождающийся из поврежденных тканей, является одним из основных триггеров внешнего пути свертывания. Роль внутреннего пути остается изученной не до конца.
Экспериментальные исследования показали, что блокада XI фактора (ключевого компонента внутреннего пути свертывания) уменьшает выраженность тромбоза без увеличения риска кровотечения. Место XI фактора в тромбогенезе до конца не изучено, однако известно, что у лиц с врожденным дефицитом этого фактора свертывания риск венозного тромбоза снижен.
Уровень XI фактора можно снизить путем приема вещества FXI-ASO (ISIS 416858), 2′-O-(2-метоксиэтил) (2′-O-MOE) – олиглнуклеотида, комплементарного мРНК XI фактора. Олигонуклеотид связывает мРНК, этот комплекс разрушается рибонуклеазой, что приводит к ограничению экспрессии XI фактора в печени (рисунок 1).
Рисунок 1. Влияние олигонуклеотида FXI-ASO на систему свертывания крови.
Для проверки возможности профилактики венозного тромбоза после протезирования коленного сустава без увеличения риска кровотечения авторы сравнивали эффект введения FXI-ASO в нескольких режимах дозирования с введением эноксапарина.
Методы
Исследование открытое, с параллельными группами, 2 фазы. Всего было рандомизировано 300 пациентов, которым было выполнено плановое протезирование коленных суставов. Пациентам один раз в сутки подкожно вводился FXI-ASO в дозе 200 мг или 300 мг, либо эноксапарин 40 мг. FXI-ASO начинали вводить за 36 дней до операции (3 введения на первой неделе лечения (1, 3, 5 сутки), далее 4 введения 1 раз в неделю (на 8, 15, 22, 29 сутки); на 36 сутки (день операции) введение через 6 часов после операции; последнее введение на 39 день). Эноксапарин начинали вводить до операции или через 6-8 часов после, и продолжали, по крайней мере, в течение 8 суток.
Первичная конечная точка по эффективности – венозная тромбоэмболия (бессимптомный, подтвержденный двусторонней венографией венозный тромбоз, симптомная венозная тромбоэмболия, фатальная ТЭЛА) и случаи смерти от невыясненных причин, когда ТЭЛА не могла быть исключена.
Венография выполнялась на 8 -12 сутки после операции.
Вторичные конечные точки – индивидуальные компоненты первичной конечной точки. Также регистрировались типы венозного тромбоза по локализации по результатам венографии.
Основные конечные точки по безопасности – большие или не большие клинически значимые кровотечения.
В исследовании оценивались такие фармакодинамические показатели, как изменения уровня АЧТВ и концентрации XI фактора.
Длительность наблюдения составила 3 месяца. Эффективность и безопасность лечения оценивалась в периоперационный период (с 36 по 39 день).
Результаты
Группы лечения оказались сравнимы по основным исходным показателям.
Эффективность
Число конечных точек представлено в таблице 1 (оценивались в популяции пациентов, получивших лекарственные препараты в соответствии с протоколом; результаты были аналогичны таковым при оценке по модифицированному принципу «по намерению лечить»).
Первичная конечная точка была зарегистрирована у 27% пациентов группы FXI-ASO 200 мг, 4% пациентов группы FXI-ASO 300 мг и у 30% пациентов группы эноксапарина. Эффективность FXI-ASO в обеих дозах достигла критериев того, что препарат не хуже эноксапарина в отношении профилактики венозной тромбоэмболии. Исследуемый препарат в дозе 300 мг оказался эффективнее эноксапарина (р<0,001).
У пациентов, у которых уровень фактора XI в плазме был снижен до 0,2 Ед/мл и ниже, частота первичной конечной точки не превышала 5%.
Симптомных ТЭЛА не было зарегистрировано ни у одного пациента. Ни один пациент не умер. За время наблюдения случаи симптомного ТГВ не выявлены.
Таблица 1. Исходы по безопасности.
Безопасность оценивалась у пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Частота основных событий, характеризующих безопасность лечения, представлена в таблице 2.
Таблица 2. Исходы по эффективности.
Динамика АЧТВ и внутреннего фактора представлена на рисунках 2 и 3, соответственно.
Рисунок 2. Динамика АЧТВ до и после операции в зависимости от типа используемого препарата.
Рисунок 3. Динамика уровня фактора XI до и после операции в зависимости от типа используемого препарата.
Уровень гемоглобина до и после операции был в среднем одинаков во всех трех группах лечения.
Обсуждение результатов
Препарат FXI-ASO в дозе 200 мг сопоставим по эффективности с эноксапарином, а в дозе 300 мг - эффективнее эноксапарина в отношении профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после протезирования коленного сустава. Частота больших и клинически значимых кровотечений на фоне приема 300 мг FXI-ASO была несколько ниже, чем у получающих эноксапарин, однако эти различия не достигли достоверности (р=0,069).
Т.о., снижение уровня фактора XI в послеоперационном периоде является перспективным методом профилактики тромбоэмболических осложнений.
FXI-ASO влияет только на внутренний путь свертывания крови, что доказывается изменением уровня АЧТВ без влияния на протромбиновое время. Препарат дозозависимо снижает уровень фактора XI, не оказывая влияния на концентрацию других компонентов внутреннего пути свертывания, т.е. FXI-ASO является селективным агентом.
То, что FXI-ASO снижает частоту венозных тромбозов в послеоперационном периоде, заставляет пересмотреть концепцию, согласно которой основным патофизиологическим механизмом активации тромбоза является выход тканевого фактора. Результаты исследования, продемонстрировавшего, что препарат FXI-ASO в дозе 300 мг эффективнее эноксапарина предотвращает тромбоз, а сформировавшиеся тромбы имеют небольшие размеры, заставляют предположить, что XI фактор не только участвует в прогрессировании тромбоза, но и в его активации.
Т.о., фактор XI является перспективной мишенью для антитромботической терапии.
Далее в журнале приведено обсуждение полученных результатов (автор - Robert Flaumenhaft). Наиболее значимое замечание – акцент на том обстоятельстве, что на 70-е сутки исследования (в конце периода наблюдения) уровень фактора XI остается сниженным, т.е. обратимость действия препарата FXI-ASO вызывает вопросы. В этой связи применение этого лекарства для относительно краткосрочной профилактики тромбоза кажется не вполне целесообразным. С другой стороны, есть множество клинических ситуаций, требующих длительной антикоагулянтной профилактики. Для этих состояний препарат FXI-ASO может быть перспективен. В любом случае, требуются крупномасштабные клинические испытания для уточнения возможностей применения нового агента в реальной клинической практике.
По материалам:
1) HR Büller, C Bethune, S Bhanot et al. Factor XI Antisense Oligonucleotide for Prevention of Venous Thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40.
DOI: 10.1056/NEJMoa1405760
2) Robert Flaumenhaft Making (Anti)Sense of Factor XI in Thrombosis. N Engl J Med 2015;372:277-78. DOI: 10.1056/NEJMe1413874