Прием клопидогрела и аспирина эффективно предотвращает приступы мигрени у пациентов после транскатетерного закрытия дефекта межпредсердной перегородки: результаты исследования CANOA

Предпосылки

Мигрень манифестирует впервые у 15% пациентов, перенесших процедуру транскатетерного закрытия дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП). Как правило, головные боли появляются в первые дни-недели после вмешательства.

Антитромботическая терапия после транскатетерного закрытия ДМПП остается эмпирической. Чаще всего назначают аспирин на 6 месяцев после операции. Предварительный анализ данных ретроспективных наблюдательных исследований показал, что дополнительное назначение тиклопидина или клопидогрела снижает частоту развития мигрени и уменьшает тяжесть ее симптомов. Несмотря на то, что двойная антитромбоцитаная терапия является широко распространенной стратегией лечения таких пациентов, каких-либо рандомизированных сравнительных исследований по этому поводу не проводилось.

Цель данного исследования – доказать, что дополнительное назначение клопидогрела снижает вероятность развития мигрени или частоту приступов головной боли после транскатетерного закрытия ДМПП у пациентов, ранее не страдавших мигренью.

Методы

Исследование многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное.

Критерии включения:
- показания к закрытию ДМПП (устройство Amplatzer, AGA Medical corp., MN, USA)
- возраст 18 лет и более
- женщины – в менопаузе или с другими абсолютными ограничениями деторождения (хирургически стерильные, использующие эффективные противозачаточные средства).

Критерии исключения:
- анамнез мигрени (подтвержденный опросником  Международного Сообщества Головной Боли - International Headache Society)
- потребность в антикоагулянтах
- непереносимость антиагрегантов
- беременность или грудное вскармливание
- неудачная попытка закрытия ДМПП
- инсульт в анамнезе.

Процедура закрытия ДМПП проводилась трансфеморальным доступом под контролем ЭХО-КГ (чреспищеводного или внутрисердечного). Размер ДМПП определялся эхокардиографически, после чего уточнялся путем введения баллона. Процедура закрытия ДМПП проводилась по принятой на сегодняшний момент стандартной схеме. Вмешательство проводилось на фоне антикоагулянтной поддержки гепарином. Перед выпиской из стационара и через 3 месяца пациентам выполнялась трансторакальная ЭХОКГ.

Менее чем за 30 дней до оперативного вмешательства проводилась рандомизация пациентов в соотношении 1:1. Пациенты основной группы получали аспирин 80 мг и клопидогрел 75 мг, контрольной группы – аспирин 80 мг + плацебо. Клопидгрел (и плацебо) назначались за 24 часа до вмешательства в нагрузочной дозе, после чего прием препарата продолжался в течение 3 месяцев.

Каждый пациент с момента рандомизации заполнял дневник головных болей, в которых ежедневно отмечал наличие головной боли, ее длительность, тяжесть и иные характеристики, а также указывал, потребовались ли лекарственные препараты для купировании боли и какие именно. На визитах 1 и 3 месяца пациенты также заполняли дополнительные опросники по головной боли, включающие опросник MIDAS.

Первичная конечная точка: число дней с приступами мигрени за месяц (период наблюдения – 3 месяца после транскатетерного закрытия ДМПП).

Вторичные конечные точки:
- частота развития мигрени
- общее число приступов мигрени за 1 и 3 месяца
- тяжесть приступов мигрени (оценивалась через 3 месяца после вмешательства по опроснику Migraine Disability Assessment  (MIDAS)
- время до развития первого приступа мигрени
- конечная точка по безопасности, включающая смерть, инсульт, ТИА, кровотечения, значимые побочные реакции на изучаемый лекарственный препарата (оценивалась через 1 и 3 месяца наблюдения).

Результаты
За 6 лет скринировано было 291 пациента, 71 из которых были исключены по причине наличия мигрени в анамнезе, 36 – из-за того, что процедура не была выполнена или оказалась неуспешной. Рандомизирован был 171 пациент: 84 в группу клопидогрела, 87 – в группу плацебо.

В таблице 1 представлены исходные характеристики пациентов и процедуры закрытия ДМПП (группы между собой значимо не различались).

Таблица 1. Исходные клинические характеристики пациентов и особенности процедуры закрытия ДМПП.

*СО – стандартное отклонение
#Остаточный шунт считали малым при ширине окрашенного потока (Допплер-ЭХОКГ) ≤2 мм, средне-тяжелым – при ширине более 2 мм.

Всего мигрень возникла впервые после процедуры закрытия ДМПП у 27 (15,8%) пациентов, из них у 14 (52%) головная боль сопровождалась аурой. Медиана времени появления симптомов мигрени – 12 дней (интерквартильный диапазон 6-20), медиана среднего числа дней с приступами за месяц – 4 (2-7). Частота первичной и вторичных конечных точек в зависимости от принимаемых препаратов представлена в таблицах 2 и 3.

Таблица 2. Частота впервые возникших приступов мигрени (при анализе «по намерению лечить», n=171).

Приверженными к лечению (приняли более 80% исследуемого препарата) оказались 155 пациентов. В таблице 3 представлены основные конечные точки у пациентов, принимавших препарат.

Таблица 3. Частота впервые возникших приступов мигрени (при анализе пациентов, принимавших исследуемый препарат, n=155).

По основным характеристикам головных болей (число дней с головной болью в месяц, медиана дней с мигренью за 1 и 3 месяца, длительность приступа мигрени, наличие ауры, время до развития первого приступа мигрени) сравниваемые группы между собой достоверно не различались за одним исключением: приступы головной боли на фоне приема аспирина и клопидогрела были «легче» и не приводили умеренному или тяжелому нарушению работоспособности (все соответствовали I-II классу по шкале MIDAS), тогда как у 7 из 19 (36,8%) пациентов группы аспирина + плацебо головные боли приводили к умеренному или тяжелому нарушению работоспособности (MIDAS III-IV).

В группе клопидогрела и аспирина 6 (75%) пациентов принимали парацетамол для купирования головной боли, в группе аспирина 16 пациентов (84%) принимали анальгетики (в том числе, ибупрофен, комбинации ибупрофен+парацетамол, 1 пациент- апотрамадол+ парацетамол).

Каких-либо значимых различий по частоте неблагоприятных событий и побочных эффектов терапии клопидогрелом выявлено не было (таблица 4).

Таблица 4. Неблагоприятные события и побочные эффекты через 3 месяца наблюдения.

* - 4 носовых кровотечения, 1 десневое кровотечение, 1 микрогематурия

Заключение

• Клопидогрел, назначенный помимо аспирина у пациентов после транскатетерного закрытия ДМПП, значительно снижает число пациентов, у которых развивается мигрень в первые 3 месяца послеоперационного периода.
• Двойная антитромбоцитарная терапия приводит к тому, что головные боли во время приступов мигрени значительно меньше влияют на самочувствие и работоспособность.
• Прием клопидогрела не ассоциируется с увеличением числа неблагоприятных событий.
• Полученные результаты позволяют предположить, что в основе мигрени у таких пациентов лежит нарушение тромботического статуса

Помимо антитромботических свойств клопидогрел обладает противовоспалительным действием, улучшает эндотелиальную функцию и биодоступность NO, оказывает защитное действие на сосудистую стенку за счет блокады рецептора АДФ.

Неясным остается, является ли снижение частоты приступов мигрени на фоне приема клопидогрела класс-эффектом или свойством, присущим только этому препарату.

Также требует дальнейшего уточнения оптимальная длительность терапии клопидогрелом, поскольку при естественном течении событий частота приступов мигрени и без антитромботической терапии со временем уменьшается. Авторы полагают, что за 3 месяца происходит полная эндотелизация окклюзирующего устройства, и к 5-6 месяцам приступы мигрени встречаются уже редко. Однако для уточнения динамики мигрени авторы продлили наблюдение за включенными в исследование пациентами до 12 месяцев.

По материалам:

• Rodés-Cabau J, Horlick E, Ibrahim R, et al. Clopidogrel on top of aspirin for the prevention of new-onset migraine headaches attacks following transcatheter closure of atrial septal defect: a prospective, randomized, double blind trial (CANOA). Абстракт к докладу на научной сессии AHA 2015.
  http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_478872.pdf
• Доклад на научной сессии AHA 2015: Josep Rodés-Cabau. Clopidogrel on Top of Aspirin for the Prevention of New-onset Migraine Headache Attacks Following Transcatheter Closure of Atrial Septal Defects: A Prospective, Randomized, Double Blind Trial (CANOA).
  http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_479150.pdf
• Rodés-Cabau J, Horlick E, Ibrahim R, et al. Effect of clopidogrel and aspirin vs aspirin alone on migraine headaches after transcatheter atrial septal defect closure: : The CANOA randomized clinical trial. JAMA 2015; DOI:10.1001/jama.2015.13919.
  http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2469193

Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)