Сравнительное исследование варфарина и тинзапарина у пациентов с онкологическими заболеваниями и венозной тромбоэмболией (результаты исследования CATCH)

Согласно действующим рекомендациям, для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭО) у онкологических пациентов предпочтительно использовать низкомолекулярные гепарины (НМГ). Преимущественно данная рекомендация основана на результатах единственного крупного рандомизированного исследования (протокол CLOT, продемонстрировавший бóльшую эффективность дальтепарина по сравнению с антагонистами витамина К). Сходные данные были получены в нескольких небольших наблюдательных исследованиях, выполненных в академических центрах Северной Америки и Западной Европы более 10 лет назад. Несмотря на действующие рекомендации в мире широко продолжают назначать таким пациентам варфарин. По-видимому, это связано с ограниченной доказательной базой преимуществ НМГ над варфарином.

Цель данного исследования: сравнить эффективность и безопасность тинзапарина и варфарина в лечении острой симптомной ВТЭ у пациентов с активным онкологическим заболеванием.

Пациенты и методы

Исследование открытое рандомизированное многоцентровое (164 центра в Европе, Азии, Африке, Северной и Южной Америке).

В исследование включались пациенты 18 лет и старше в активной фазе онкологического заболевания с острым симптомным проксимальным тромбозом глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или их сочетанием.

Активная фаза онкологического заболевания подтверждалась путем гистологического или цитологического исследования (не включались пациенты с базальноклеточной карциномой, раком кожи, не являющимся меланомой) и проверки соответствия одному из следующих критериев: 1) заболевание диагностировано менее 6 месяцев назад; 2) рецидив рака (как местный, так и метастатический); 3) лечение по поводу рака в течение предшествующих 6 месяцев; 4) неполная ремиссия гематологического онкологического заболевания.

Проксимальным считался тромбоз подколенных, бедренных и подвздошных вен. Верифицировались ТГВ и ТЭЛА с помощью набора стандартных для этих заболеваний визуализирующих методик.

Не включались в исследование пациенты с противопоказаниями к терапии антикоагулянтами, эпизодом гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (ГИТ), клиренсом креатинина менее 20 мл/мин, а также те больные, которые получали антикоагулянтную терапию в течение 72 часов к моменту рандомизации.

Всего в исследование вошло 900 человек (449 в группу тинзапарина и 451 в группу варфарина). В одной группе пациенты получали тинзапарин 175 МЕ/кг 1 раз в сутки подкожно, в другой – тинзапарин в той же дозе 5-10 дней с переходом на варфарин (целевой уровень МНО 2-3); тинзапарин во второй группе отменяли как только МНО достигало значений более 2 в течение 2 последовательных дней. В дальнейшем МНО регистрировалось не реже 1 раза в 2 недели. Временное прекращение лечения не более чем на 3 недели допускалось в случае снижения числа тромбоцитов менее 50 тыс/мкл, кровотечения или инвазивнй процедуры. Длительность исследуемой терапии составила 180 дней.

Первичная конечная точка по эффективности: комбинация симптомного ТГВ, симптомной нефатальной ТЭЛА, фатальной ТЭЛА, случайно выявленного проксимального ТГВ и случайно выявленной ТЭЛА (артерии уровня сегментарной или более крупного калибра). Каждый из компонентов первичной конечной точки являлся вторичной конечной точкой.

Случайно выявленными считались эпизоды ВТЭ, которые были обнаружены при проведении исследований по другому поводу.

Основные конечные точки по безопасности – большие кровотечение, небольшие клинически значимые кровотечения, смерть от всех причин. Критерии больших кровотечений: смерть от кровотечения, кровотечения в критические органы (например, интраокулярное), снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более, переливание 2 или более доз цельной крови или эритроцитарной массы. Все небольшие кровотечения, которые требовали проведения хирургического вмешательства или иного лечения, расценивались как клинически значимые.

Результаты

По основным клиническим, демографическим характеристикам и получаемой терапии группы исходно были сравнимы между собой. Чаще всего первичная опухоль располагалась в женских половых органах, колоректальной области, верхних отделах желудочно-тонкокишечного отдела ЖКТ, либо в легких.

У 21% пациентов антикоагулятная терапия прерывалась (медиана длительности перерыва 5 дней). У получающих варфарин МНО находилось в целевом диапазоне (TTR) в 47,0% случаев. Достаточно низкие значения TTR могут быть объяснены особенностью популяции – у онкологических пациентов высока вероятность межлекарственных взаимодействий, нарушений питания и функционирования ЖКТ.

У получающих тинзапарин 86% пациентов произвели как минимум 75% предписанных инъекций.

Неблагоприятные события

Повторный эпизод ВТЭ был зарегистрирован у 31 пациента группы тинзапарина и 45 пациентов группы варфарина (суммарный риск 7,2% в группе тинзапарина против 10,5% в группе варфарина; ОШ 0,65 [95% ОШ 0,41-1,03], p=0,07 (анализ «по намерению лечить»).

Частота вторичных конечных точек (а также событий, характеризующих безопасность лечения) приведена в таблице 1.

Таблица 1. Частота основных неблагоприятных событий в зависимости от проводимой терапии

Т.о., тинзапарин в полной дозе значимо не снижал частоту комбинированной первичной конечной точки (повторные эпизоды ВТЭО), а также не снижал частоту больших кровотечений и смерти от всех причин.

На фоне введения тинзапарина отмечалось достоверное снижение частоты небольших клинически значимых кровотечений.

Авторы указывают на то, что включенные пациенты характеризовались не самым высоким риском повторных ВТЭО событий, в том числе, по сравнению с исследованием CLOT (меньше пациентов с метастазами, меньше получающих химиотерапию, меньше пациентов с эпизодами ВТЭО в анамнезе, а также у включенных пациентов было менее выраженное ограничение подвижности). Авторы не исключают, что в когорте пациентов с более высоким риском повторных ВТЭО тинзапарин может оказаться более эффективным по сравнению с варфарином, однако для проверки этой гипотезы требуется проведение новых исследований.

По материалам:

Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Pieter W. Kamphuisen, MD, PhD; Guy Meyer, MD; Rupert Bauersachs, MD; Mette S. Janas, MD, PhD; Mikala F. Jarner, MSc; Alok A. Khorana, MD; for the CATCH Investigators. Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(7):677-686. doi:10.1001/jama.2015.9243
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2428955&utm_campaign=articlePDF&utm_medium=articlePDFlink&utm_source=articlePDF&utm_content=jama.2015.9243

Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)