Рекомендации Международного Общества Специалистов по Тромбозу и Гемостазу по применению антидотов к
Рекомендации Международного Общества Специалистов по Тромбозу и Гемостазу по применению антидотов к НОАК
НОАК в лечении фибрилляции предсердий и венозной тромбоэмболии как минимум так же эффективны как и варфарин, но вызывают меньше жизнеугрожающих кровотечений (особенно внутричерепных). Безусловно, в процессе лечения любым антикоагулянтом может развиться кровотечение; при этом исходы кровотечений на фоне НОАК даже в отсутствии специфического антидота не хуже, чем у получающих варфарин (в случае которого доступен витамин К, концентрат комплекса протромбина). Тем не менее, антидоты к НОАК будут полезны в лечении жизнеугрожающих кровотечений, либо для быстрого прекращения действия НОАК перед экстренным хирургическим вмешательством.
В настоящее время на разных этапах изучения и клинического внедрения находится три специфических антидота к НОАК. Идаруцизумаб – антидот к дабигатрану. Препарат разрешен для клинического использования в США и Европе под коммерческим названием Праксбайнд®. Андексанет альфа связывает и блокирует ингибиторов Ха фактора; в настоящее время проходят исследования III фазы с его участием. Цирапарантаг (PER977) блокирует действие всех НОАК; находится на ранней стадии изучения.
Сравнение механизмов действия антидотов
Идаруцизумаб
Представляет собой фрагмент моноклонального антитела, связывающего дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином. Также идаруцизумаб необратимо связывает активный метаболит дабигатрана – глюкуронид.Идаруцизумаб моментально и необратимо связывает дабигатран в соотношении 1:1. И сам антидот, и комплекс идаруцизумаб – дабигатран выводится почками. У пациентов с сохранной почечной функцией время полужизни идаруцизумаба после внутривенного введения составляет 45 минут и, соответственно, возрастает у пациентов с нарушенной почечной функцией.
В исследованиях 2 фазы на молодых и пожилых здоровых добровольцах с сохраненной или нарушенной почечной функцией было показано, что идаруцизумаб быстро и дозозависимо прекращает антикоагулянтное действие дабигатрана.
В настоящее время продолжается проспективное открытое исследование 3 фазы, посвященное изучению эффективности и безопасности идаруцизумаба в неотложных ситуациях у пациентов, принимающих дабигатран (REVERS-AD). Больные включаются в две когорты: 1) группа А - пациенты с неконтролируемым или жизнеугрожающим кровотечением, у которых требуется прекратить действие дабигатрана; 2) группа В – пациенты, которым должно быть выполнено экстренное хирургическое вмешательство, которое не может быть отложено на 8 часов и более. Антидот вводится в виде 2 инфузий по 2,5 г в течение 5-10 минут с интервалом 15 минут. Такая доза антидота способна заблокировать дабигатран в концентрации, зафиксированной у большинства пациентов, включенных в исследование RE-LY. Первичная конечная точка – максимальная степень нейтрализации действия дабигатрана, достигнутая в интервале времени от момента окончания первой инфузии до 4 часов после окончания второй инфузии, измеренная по таким показателям, как тромбиновое время (разбавленное) (dTT) и экариновое время свертывания (ECT).
Были опубликованы промежуточные результаты исследования, оцененные у 90 пациентов (51 группы А и 39 группы В). Исходно dTT и/или ECT было повышено у 81 пациента (что свидетельствует об активном антикоагулянтном действии дабигатрана). В течение первых 4 часов после введения антидота медиана максимальной нейтрализации действия дабигатрана составила 100%. Через 4, 12 и 24 часа почти у 90% пациентов с исходно повышенными значениями dTT и ECT уровень этих показателей находился в пределах нормальных значений. В группе А медиана времени достижения полного гемостаза составила 11,4 часа. В группе В из 36 пациентов нормальный интраоперационный гемостаз был зафиксирован у 33 пациентов, умеренно нарушенный – у 1 пациента, слабо нарушенный – у 2 пациентов. В первые 72 часа после введения идаруцизумаба был зафиксирован 1 тромботический эпизод у больного, которому не была возобновлена терапия антикоагулянтами.
Андексанет альфа
Представляет собой рекомбинантную молекулу человеческого Ха фактора, в которой в активном центре аминокислота серин заменена на аланин для инактивации каталитической активности. Также из молекулы удален домен, необходимый для встраивания молекулы в мембрану (для предотвращения ее встраивания в протромбиназный комплекс). Андексанет связывает ингибиторы Ха фактора с той же аффиностью, что и нативный Ха фактор. Поскольку андексанет альфа связывает также ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), блокируя его активность, введение этого антидота приводит к транзиторному повышению уровня фрагментов протромбина 1.2, комплекса тромбин-антитромбин и Д-димера. Этот феномен в значительной степени ослаблен у лиц, получающих ингибиторы Ха фактора, поскольку они конкурируют с TFPI за молекулы андексанета. Значимость этого процесса до конца пока не ясна; к настоящему времени нет каких-либо данных о развитии тромботических осложнений у лиц, получавших андексанет.
В исследованиях 2 фазы на молодых добровольцах в/в болюс андексанета временно блокировал анти-Ха активность апиксабана, ривароксабана и эдоксабана в дозозависимой манере. У добровольцев 50-75 лет болюс андексанета 400 или 800 мг быстро, но обратимо ингибировал более 90% анти-Ха активности апиксабана и ривароксабана, соответственно. Для подавления действия апиксабана требуется меньшая доза андексанета, чем для ривароксабана, поскольку концентрация принимаемого дважды в день апиксабана в плазме ниже. Более устойчивого эффекта прекращения действия антикоагулянтов удалось достичь, когда вслед за болюсов проводилась двухчасовая инфузия антидота в дозе 4 и 8 мг в минуту, соответственно.
В настоящее время продолжается исследование ANNEXA-4, оценивающее эффективность и безопасность андексанета у пациентов с острыми большими кровотечениями на фоне терапии ингибиторами Xa фактора.
Цирапарантаг
Синтетическая малая положительно заряженная молекула, связывающая все НОАК с помощью водородных связей. В исследовании 1 фазы здоровые добровольцы получали 60 мг эдоксабана, после чего им вводился цирапарантаг. В степени, зависящей от дозы, антидот восстанавливал время свертывания цельной крови (после введения цирапарантага показатель превышал исходные значения не более, чем на 10%). Также отмечалось восстановление структуры тромба по данным электронной микроскопии.
Показания к применению антидотов к НОАК
Лабораторный контроль
Вводить антидот без каких-либо предварительных анализов оправдано только у пациентов с жизнеугрожающими кровотечениями (например, внутричерепными) или у тех больных, которым показано экстренное хирургическое вмешательство в связи с жизнеугрожающим состоянием (например, по поводу разрыва аневризмы аорты). Во всех прочих ситуациях следует оценить, присутствует ли антикоагулянт в крови в достаточном количестве, т.е. есть ли субстрат для антидота. Если антидот введен, проведение коагулогических тестов в динамике позволяют оценить эффективность прекращения действия антикоагулянта.
Показатели, которые следует оценить перед введением антидота
Хранение и назначение антидотов
Каждой клинике следует разработать протокол лечения кровотечений у пациентов, получающих НОАК, в котором должны быть прописаны показания к назначению антидотов. Эти препараты достаточно дороги, поэтому их назначение должно быть оправдано как клинической, так и экономической целесообразностью.
Для хранения идаруцизумаба и андексанета требуется холодильник, что может отсрочить их введение. Идаруцизумаб представлен в виде 2 флаконов, готовых к введению а вот андексанет в настоящее время представлен в форме, требующей разведения. Это тоже может повлиять на сроки назначения.
Чаще всего антидоты могут потребоваться в ПИТ. Поэтому их хранение в запирающихся холодильниках в ПИТ наиболее целесообразно. В некоторых ситуациях они могут быть переданы в операционные.
В связи с дороговизной (Праксбайнд на сегодня в США стоит порядка 3500 долларов за одну дозу) имеет смысл ограничить круг лиц, которые могут назначить эти препараты.
Командный подход в лечении кровотечений
Несмотря на то, что антидоты могут прекратить действие НОАК, они не являются панацеей. Кровотечение может продолжаться в связи с повреждением сосуда, коагулопатией или иным нарушением, ассоциированным с критическим состоянием пациента. Именно поэтому важен командный подход к лечению таких пациентов. Помимо антидотов полезными могут оказаться антифибринолитические агенты, концентрат протромбинового комплекса, препарат рекомбинантногго фактора VIIa (особенно в случае продолающегося кровотечения, в случае отсутствия антидота).
Важно понимать, что антидоты к НОАК вряд ли принципиально улучшат прогноз у пациентов с серьезными заболеваниями, являющимися причиной кровотечений (разрывом аневризмы аорты, септическим шоком и проч.). Но в целом профиль безопасности НОАК они, безусловно, улучшат. Доступность этих препаратов, возможно, позволит чаще назначать НОАК у пациентов с высоким риском как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений, которым ранее антикоагулянты не назначались вовсе.
По материалам:
1) Levy JH, Ageno W, Chan NC, Crowther M, Verhamme P, Weitz JI, for the Subcommittee on Control of Anticoagulation. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14: 623 –627.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.13227/epdf
Материал подготовлен к.м.н. Шахматовой О.О. (лаборатория клинических проблем атеротромбоза РКНПК)