Еще о взаимодействии варфарина и продуктов питания (из статьи S.Mouli и соавт. «Is the clinical relevance of drug-food and drug-herb interactions limited to grapefruit juice and Saint-John’s Wort?»)

Клиническая значимость взаимодействий между лекарствами и продуктами питания

Компоненты продуктов питания могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм и/или элиминацию лекарств. В большинстве случаев эти взаимодействия осуществляются на уровне клеток печени и проксимального отдела тонкой кишки, где локализуются основные ферменты и системы транспорта, участвующие в фармакокинетических процессах. Хотя изредка такие взаимодействия могут иметь положительное применение в клинике (например, грейпфрутовый сок повышает биодоступность ингибиторов протеаз ВИЧ), в большинстве случаев они или повышают токсичность препарата, или нежелательным образом влияют на его эффективность.  Повышают вероятность развития взаимодействия между пищей и лекарствами такие факторы, как пожилой возраст, нарушение всасывания и переваривания пищи, почечная недостаточность, хронические заболевания печени, полипрагмазия, длительный прием лекарственных препаратов, а также носительство ряда генетических полиморфизмов.

Помимо обычных продуктов питания, все большую распространенность получают фитопрепараты (которые  считаются пациентами абсолютно безвредными), а также «продукты для здорового питания», «функциональные продукты» и разнообразные пищевые добавки. Они содержат биологически активные вещества, которые могут существенным образом влиять на фармакокинетику и фармакодинамику многих лекарств, в том числе  - варфарина. Поскольку влияние их не ограничивается изменениями всасывания лекарств, по поводу ряда препаратов врач должен давать пациенту достаточно подробные рекомендации, которые не должны ограничиваться словами «до», «после» или «во время еды».

Механизмы взаимодействия варфарина и перечень соответствующих продуктов питания

В настоящее время описано 58 видов растений, которые клинически значимо могут взаимодействовать с варфарином. В 84% случаев эти взаимодействия приводят к усилению эффекта варфарина (и, соответственно, могут повышать риск кровотечений), в 16% - ослабляют его эффект (и, соответственно, могут повысить риск тромбоэмболических осложнений). Больше всего в литературе представлено случаев взаимодействия варфарина с гингко, женьшенем, зверобоем и чесноком. В некоторых сообщениях приводятся механистические объяснения потенциальных путей взаимодействия: в большинстве случаев речь идет о возможном влиянии на свертывание крови опосредованно через функцию тромбоцитов (29 сообщений), коагуляционный каскад или фибринолиз (2 сообщения) или о фармакокинетическом взаимодействии (12 сообщений). По поводу взаимодействия варфарина со многими продуктами (например, томаты и гранат) есть только данные, полученные in vitro. В таблице ниже представлен перечень продуктов и фитопрепаратов, взаимодействующих с варфарином.

Таблица 1. Взаимодействия варфарина с продуктами питания (с градацией уровня доказанности этих взаимодействий).

(Курсивом в таблице и далее в тексте обозначены синонимы названий или комментарии переводчика)

Пищевые взаимодействия варфарина и продуктов, богатых витамином К (прежде всего – зеленых овощей) хорошо известны. Поскольку варфарин является антагонистом витамина К, повышение его потребления приводит к снижению антикоагулянтной активности варфарина. Идентифицировано 5 растений с наиболее высоким содержанием витамина К – зеленый чай, можжевельник, пассифлора (страстоцвет), соя и вербена.

Ряд продуктов (арника, ромашка, черная редька, фенхель, дикий латук, дикая морковь, молотые семена сельдерея с солью) содержат производные варфарина, поэтому могут повышать риск кровотечений.

Далее речь пойдет о фармакокинетических взаимодействиях.

Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является ферментCYP2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP1A2 и CYP3A4 (см. инструкцию к препарату «варфарин»). Оба цитохрома экспрессируется как в печени, так и в ворсинах проксимального отдела тонкой кишки. Некоторые флавоноиды и другие химические компоненты таких продуктов, как фруктовый сок (грейпфрут, клюква), овощи (лук, чеснок), фитопрепараты (например, на основе зверобоя), чай, вино могут модулировать активность этих цитохромов (особенно, если принимаются не в натуральном виде, а в концентрированном в виде каких-либо пищевых добавок).

В случае грейпфрута имеется в виду не только собственно грейпфрут, но и его производные – помело, горький «севильский» апельсин, а также лайм. Эти цитрусовые содержат так называемые фуранокумарины, которые необратимо блокируют кишечную фракцию CYP3A4. В результате при всасывании R-энантиомера варфарина не происходит его частичного разрушения, и концентрация препарата в плазме повышается. Время образования нового пула цитохрома – 3 дня, поэтому повышенный риск накопления препарата сохраняется в течение 3 дней после употребления грейпфрута.

Сок клюквы обладает уросептическим эффектом, поэтому его употребление в пищу все расширяется. Существуют биологически активные добавки, представляющие собой концентрированный клюквенный сок. Содержащиеся в клюквенном соке флавоноиды (кверцетин, каротиноид, антоцианин), фенолы и органические кислоты блокируют активность цитохромов CYP3A4 и CYP2C9. Есть сообщения о 8 случаях повышения МНО и эпизодах кровотечения у пациентов на варфарине, принимавших клюквенный сок (порядка 700 мл/сут в течение нескольких дней).

Теоретически яблоки, манго, гуава, малина, чеснок, брокколи, хрен, томаты, морковь, авокадо и сельдерей содержат флавоноиды, которые могут влиять на активность цитохромов или транспортных систем. На настоящий момент доказано только увеличение числа кровотечений у принимающих варфарин и большое количество чеснока.

Ингибируют цитохромы (и,соответственно, вызывают накопление варфарина) также гингко (CYP2C9), гранат, конский каштан и даньшень. Так, из 55 сообщенных в службу фармакологического надзора Нидерландов случаев взаимодействия продуктов и лекарственных препаратов, 6 отчетов касались гингко билоба, 4 из них – повышения риска кровотечений у принимающих варфарин.

Также повышает антикоагулянтную активность варфарина совместный прием с шалфеем.

Напротив, алоэ, люцерна и псилиум (шелуха семян подорожника блошиного)  снижают всасывание варфарина в тонкой кишке и/или усиливают его клиренс в почках, что ведет к снижению его эффективности.

Перфорин – активное вещество, содержащееся в зверобое продырявленном, является мощным активатором CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2E1 и P-gp как в печени, так и в кишке. Он способен активировать метаболизм варфарина и ускорять его элиминацию, снижая его антикоагулянтный эффект.

Отдельно стоит рассмотреть так называемые микронутриенты – витамины, микроэлементы и незаменимые аминокислоты, которые используют в качестве пищевых добавок (или входят в состав смесей для энтерального/парентерального питания). Мультивитаминные комплексы, содержащие витамин К, теоретически также могут снизить эффективность варфарина. Есть 1 сообщение о взаимодействии мультивитаминов и варфарина, которое произошло, предположительно, по описанному выше механизму. Одновременно с варфарином не рекомендуется использовать смеси для энтерального питания, содержащие более 75 мг витамина К на 1000 ккал для избегания неэффективности варфарина.

Рекомендуется избегать совместного приема варфарина и витамина Е, поскольку такая комбинация повышает риск кровотечения.

Из 55 сообщенных в службу фармакологического надзора Нидерландов случаев взаимодействия продуктов и лекарственных препаратов 8 качались взаимодействия с БАДами, содержащими глюкозамин в дозе не менее 1500 мг, 4 из них – с варфарином (механизм взаимодействия не описан).

По материалам:

S. Mouly, et al., Is the clinical relevance of drug-food and drug-herb interactions limited to grapefruit juice and Saint-John’s Wort? Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.09.038

Материал подготовлен сотрудником лаборатории клинических проблем атеротромбоза к.м.н. Шахматовой О.О.