Ривароксабан в комбинации с аспирином эффективно снижает частоту тромботических осложнений у пациентов со стабильными проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний (результаты исследования COMPASS)

Предпосылки

4% населения Земли (300 млн. чел.) в настоящее время страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями, в основе которых лежит атеросклероз. 5-10% из них ежегодно переносят повторные ишемические события. Для профилактики неблагоприятных исходов у этих пациентов повсеместно используется аспирин, однако он снижает частоту тромботических осложнений в среднем лишь на 19%, сердечно - сосудистой смерти – на 9%.

Ни один из изученных ранее альтернативных вариантов антитромбоцитарной терапии (клопидогрел против аспирина, комбинация клопидогрела и аспирина против аспирина, тикагрелор против клопидогрела, комбинация тикагрелора и аспирина против аспирина) у стабильных пациентов с различной локализацией клинически значимого атеросклеротического поражения артерий не демонстрировал снижения смертности больше, чем на фоне стандартной терапии. Также не давало дополнительных преимуществ в отношении смертности добавление ворапаксара к моно- или двойной антитромбоцитарной терапии.

Варфарин в качестве монотерапии или в комбинации с аспирином эффективнее последнего, однако в большей степени увеличивает риск кровотечений, в том числе – внутричерепных. Кроме того, варфарин не имел преимуществ перед аспирином у пациентов с атеросклерозом периферических артерий.

Ривароксабан безопаснее варфарина. В то же время, этот препарат снижает смертность у пациентов с ОКС.

Цель: оценить, может ли ривароксабан в виде монотерапии или в комбинации с аспирином быть эффективнее аспирина во вторичной профилактике ССЗ.

(Оценивалась эффективность комбинации ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день с аспирином 100 мг, монотерапии ривароксабаном 5 мг 2 раза в день по сравнению  со стандартной терапией аспирином 100 мг в сутки у пациентов со стабильными проявлениями сердечно-сосудистой патологии в отношении предотвращения ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти).

Дизайн исследования

В многоцентровое международное двойное слепое исследование включались пациенты со стабильной ИБС или атеросклерозом периферических артерий. Размер выборки рассчитывался таким образом, чтобы в течение 3-4 лет наблюдения ожидаемое число неблагоприятных событий составило бы 2200. Перед рандомизацией все пациенты получали стандартную терапию аспирином.

Результаты

Всего в исследование было включено 27395 пациентов. Группы лечения были сравнимы между собой по основным клинико-демографическим характеристикам. Порядка 90% пациентов в каждой группе страдали ИБС, 27% - атеросклерозом периферических артерий (АПА). 90% пациетнов получали липид-снижающую терапию, средний уровень холестерина составил 4,2 ммоль/л.

Частота первичной конечной точки сердечно-сосудистая смерть+ИМ+инсульт была наименьшей в группе комбинированной терапии ривароксабан+аспирин и достоверно отличалась от таковой в группе стандартной терапии аспирином. В группе лечения ривароксабаном частота первичной конечной точки имела промежуточные значения, однако различия с группой аспирина не достигли статистической значимости (табл. 1).

Таблица 1. Частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) в зависимости от проводимой терапии.

В первую очередь, преимущество комбинированной антитромботической терапии по сравнению с аспирином было достигнуто за счет снижения частоты инсультов; частота ССС также была ниже в подгруппе ривароксабана и аспирина, а вот достоверных различий по частоте ИМ выявлено не было (таблица 2).

Таблица 2. Частота отдельных компонентов первичной конечной точки.

Частота вторичных комбинированных точек, включающих дополнительно острую ишемию конечностей, а также ишемический инсульт вместо общей частоты инсульта, также достоверно была ниже в группе ривароксабана и аспирина. Также достоверно была ниже общая смертность – 3,4% против 4,1% (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,71-0.96), р=0,01.

При анализе полученных результатов в основных подгруппах была выявлена сходная со всей когортой тенденция. Практически идентичные результаты были получены у пациентов с ИБС и АПА.

Частота больших кровотечений на фоне приема комбинированной терапии, а также у принимающих ривароксабан была достоверно выше, чем у получающих аспирин пациентов (таблица 3). Однако достоверных различий по частоте фатальных, внутричерепных кровотечений и иных больших кровотечений в критические органы получено не было. Следует отметить, что в исследовании использовались модифицированные критерии ISTH: в качестве больших не учитывались кровотечения, в результате которых снижался гемоглобин или проводилась гемотрансфузия; кровотечения, которые приводили к госпитализации, расценивались как большие.

Таблица 3. Частота больших кровотечений в зависимости от проводимой терапии

*-симптомные

Несмотря на увеличение числа больших кровотечений, частота комбинированной конечной точки «суммарная клиническая эффективность» в группе лечения ривароксабаном и аспирином (сумма первичных конечных точек по эффективности и тяжелых геморрагических осложнений) достоверно ниже по сравнению с аспирином (соответственно, 4,7% против 5,9%, ОШ 0,80, 95% ДИ 0,70-0,91; р=0,0005).

Исследование COMPASS было остановлено досрочно через 23 месяца, когда было зафиксирована только половина из запланированного числа неблагоприятных событий из-за очевидных преимуществ комбинированной терапии аспирином и ривароксабаном.

Заключение

У пациентов со стабильными проявлениями сердечно-сосудистой патологии (ИБС, АПА) совместный прием ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и аспирина 100 мг по сравнению со стандартной терапией аспирином 100 мг/сут:

- снижает частоту сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта миокарда (на 24%);

- увеличивает частоту больших кровотечений (на 70%) без значимого увеличения числа фатальных, внутричерепных кровотечений и больших кровотечений в другие критические органы;

- обладает большей суммарной клинической эффективностью (на 20%).

Монотерапия ривароксабаном не имеет преимуществ перед аспирином в отношении частоты развития ишемических осложнений, однако ассоциируется с большей частотой кровотечений.

По материалам:

Доклад J. Eikelboomна Европейском Конгрессе Кардиологов (август 2017г., Барселона) «Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease».
http://clinicaltrialresults.org/Slides/ESC2017/COMPASS_Eikelboom.pdf

Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709118#t=article

Материал подготовлен сотрудником отдела клинических проблем атеротромбоза Института Кардиологии им. А.Л. Мясникова к.м.н. Шахматовой О.О.