Дабигатран против варфарина у пациентов с мерцательной аритмией (результаты исследования RELY)

Предпосылки

Мерцательная аритмия (МА) повышает риск инсульта и смерти. Антагонисты витамина К (АВК) снижают риск инсульта у пациентов с МА, однако увеличивают риск кровотечений в сравнении с контролем. Эти препараты также трудны в использовании в силу их взаимодействия с другими лекарствами и продуктами питания, а также необходимости регулярного лабораторного контроля. По этим причинам АВК часто не назначаются, велика частота прекращения приема и неадекватной антикоагуляции. Необходим антикоагулянт, который был бы эффективен, безопасен и прост в использовании.

Дабигатрана этексилат является пролекарством, которое под действием эстераз плазмы быстро превращается в дабигатран, прямой конкурентный ингибитор тромбина. 80% принятой дозы препарата экскретируется почками, период полужизни составляет 12-17 часов, лекарство не требует регулярного мониторинга.

Методы

Дизайн исследования: RE-LY представляло из себя рандомизированное исследование, спланированное для сравнения двух фиксированных доз дабигатрана (назначаемых слепым методом) с варфарином, назначаемым открыто, у пациентов с МА и высоким риском инсульта.

Критерии включения: 1) МА, подтвержденная ЭКГ в течение 6 месяцев до включения и, 2) по крайней мере, один из следующих признаков: предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), ФВ ЛЖ менее 40%, НК II ФК и более по NYHA в течение 6 месяцев перед включением, возраст 75 лет и старше. Также включались пациенты в возрасте 65-74 года плюс 1 из следующих факторов: сахарный диабет (СД), артериальная гипертония (АГ) или ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Критерии исключения: тяжелое клапанное поражение, инсульт в предшествующие 14 суток или тяжелый инсульт в течение 6 месяцев до включения, состояния, повышающие риск кровотечений, клиренс креатинина менее 30 мл/мин, активное заболевание печени и беременность.

Основные процедуры исследования: после подписания информированного согласия пациенты с помощью автоматизированной телефонной системы рандомизировались к приему одной или другой дозы дабигатрана, либо варфарина. Дабигатран назначался в виде капсул, содержащих 110 или 150 мг, дважды в день.

 Варфарин назначался в виде таблеток 1,3 или 5 мг до достижения МНО 2-3 с его контролем не реже 1 раза в месяц. Время, в течение которого пациенты находились за пределами целевого диапазона МНО, рассчитывалось по методу Rosendaal и соавт. (не учитывалась первая неделя приема и время после отмены препарата исследования). Эта информация сообщалась в центры с целью оптимизации контроля МНО.

Допускалось сопутствующее применение аспирина (менее 100 мг/сут) или других антитромбоцитарных агентов. На 2 году исследования в протокол была внесена поправка, запрещающая сопутствующее применение хинидина.

Конечные точки: первичными конечными точками были инсульт или эпизод системной эмболии. Первичной конечной точкой по безопасности являлось большое кровотечение. Вторичными конечными точками были инсульт, системная эмболия и смерть. Другими конечными точками были инфаркт миокарда (ИМ), ТЭЛА, ТИА и госпитализация. Первичной конечной точкой по общему клиническому эффекту была комбинация инсульта, системной эмболии, ТЭЛА, ИМ, смерти и больших кровотечений.

Инсульт определялся как внезапное появление очагового неврологического дефицита в бассейне крупной мозговой артерии, и подразделялся на ишемический, геморрагический и неклассифицированный. Геморрагическую трансформацию ишемического инсульта не относили к геморрагическим инсультам. Внутричерепные кровотечения включали в себя геморрагический инсульт и субдуральные или субарахноидальные гематомы.

Системные эмболии определялись как острая окклюзия артерии конечности или внутреннего органа, документированная путем визуализации, при хирургическом вмешательстве или аутопсии.

Большое кровотечение определялось как снижение уровня гемоглобина по крайней мере на 20 г/л, переливание как минимум 2 порций крови или симптомное кровотечение в жизненно важном бассейне. Жизнеугрожающие кровотечения – подкатегория кровотечений, включающая фатальные кровотечения, симптомные внутричерепные кровотечения, кровотечения со снижением уровня гемоглобина как минимум на 50 г/л, либо кровотечения, требующие переливания 4 и более порций крови, инотропной поддержки или экстренного хирургического вмешательства.

Статистический анализ: первичный анализ был осуществлен для проверки гипотезы, что каждая из доз дабигатрана, по крайней мере, не хуже варфарина, для чего использовалась модель пропорционального риска Кокса. Относительный риск неблагоприятных исходов на фоне дабигатрана относительно варфарина должен при этом быть ниже 1.46. Эта граница была рассчитана на основе данных мета-анализа исследований эффективности варфарина в сравнении с контролем. Анализ данных проводился «по намерению лечить». В исследование планировалось включить 18 000 пациентов.

Результаты

В исследование было включено 18113 пациентов. В таблице 1 приведены основные характеристики больных всех трех групп.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов.

Все три группы были сравнимы между собой по основным характеристикам.

Медиана продолжительности наблюдения составила 2 года. За время наблюдения выбыло всего 20 пациентов. Частота прекращения приема препарата исследования составила 20,7%, 21,2% и 16,6% в группах дабигатрана 110 мг, 150 мг и варфарина соответственно. 64% времени исследования пациенты группы варфарина находились в целевом диапазоне МНО.

Первичные конечные точки: инсульт или системная эмболия были зарегистрированы у 182 пациентов, получающих 110 мг дабигатрана (1,53% за год), у 134 пациентов, получающих 150 мг дабигатрана (1,11% в год) и у 199 больных группы варфарина (1,69% в год).

 Рисунок 1. Общий относительный риск первичной конечной точки (инсульт или системная эмболия) в зависимости от принимаемой терапии.

Обе дозы дабигатрана оказались не хуже варфарина (р<0,001). Дабигатран в дозе 150 мг превосходил варфарин (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53-0,82, р<0,001), в дозе 110 мг – не имел преимуществ (ОР 0,91, 95% ДИ 0,74-1,11, р=0,34).

 Частота геморрагического инсульта составила 0,38% в год в группе варфарина, в группе дабигатрана 110 мг 0,12% в год (ОР 0,31; 95% ДИ 0,17-0,56, р<0,001), в группе дабигатрана 150 мг – 0.1% в год (ОР 0,26; 95% ДИ 0,14-0,49, р<0,001).

Прочие исходы: общая смертность от всех причин составила 4.13% в год на фоне приема варфарина, 3,75% в год у принимающих 110 мг дабигатрана (ОР 0,91; 95% ДИ 0,8-1,03, р=0,13) и 3,64% у принимающих дабигатран в дозе 150 мг (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77-1,0, р=0,051).

 Частота инфаркта миокарда составила 0,53% в год в группе варфарина, 0,72% в год в группе дабигатрана 110 мг (ОР 1,35; 95% ДИ 0,98-1,87, р=0.07) и 0,74% в год в группе дабигатрана 150 мг (ОР 1,38; 95% ДИ 1,0-1,91, р=0,048).

Кровотечения: частота больших кровотечений составила 3,36% в год в группе варфарина, 2,71% в год в группе дабигатрана 110 мг (ОР 0,8; 95% ДИ 0,69-0,93, р=0,003) и 3,11% в группе дабигатрана 150 мг (ОР 0,93; 95% ДИ 0,81-1,07, р=0.31).

Частота жизнеугрожающих, внутричерепных кровотечений и общая частота кровотечений (больших и малых) была выше в группе варфарина (1,8%, 0,74% и 18,15%, соответственно), чем в обеих группах дабигатрана – для 110 мг 1,22%, 0,23% и 14,62%, соответственно, для 150 мг – 1,45%, 0,3% и 16,42%, соответственно (р<0,05 для всех сравнений варфарина и дабигатрана).

Частота больших желудочно-кишечных кровотечений была значительно выше в группе дабигатрана 150 мг в сравнении с варфарином (1,51% vs 1,02%, р<0,001).

Общеклинический эффект, напомним, определялся как комбинация больших сосудистых событий, больших кровотечений и смерти. Его частота составила 7.64% в год в группе варфарина, 7,09% в год в группе дабигатрана 110 мг (ОР 0.92; 95% ДИ 0,84-1.02, р=0,10) и 6,91% в год в группе дабигатрана 150 мг (ОР 0,91; 95% ДИ 0,82-1,00, р=0,04).

Сравнение режимов дозирования дабигатрана: в сравнении с дозой 110мг, дабигатран в дозе 150 мг приводил к достоверному снижению риска инсульта или системной эмболии (р=0,005). Различие достигалось преимущественно за счет ишемического инсульта и неклассифицированного инсульта, тогда как частота геморрагического инсульта была сопоставима в обеих подгруппах. Не было выявлено различий в частоте смерти от прочих сосудистых осложнений в двух подгруппах, однако отмечалась тенденция к увеличению риска больших кровотечений (р=0,052), а также выше был риск ЖКК, малых кровотечений и общего числа кровотечений на дозе 150 мг.

Побочные эффекты и печеночная функция: чаще, чем в группе варфарина (5,8%), прием дабигатрана вызывал диспепсические расстройства (11,8% и 11,3% в группах 110 мг и 150 мг, соответственно), р<0,001 для обоих сопоставлений. Повышение уровня печеночных трансаминаз выявлялось одинаково часто во всех группах.

Анализ подгрупп не продемонстрировал каких-либо существенных взаимодействий других признаков с фактом лечения дабигатраном (в обеих дозах).

Выводы и обсуждение:

1)                Обе тестируемые в исследовании дозы дабигатрана оказались не хуже варфарина в отношении риска развития инсульта или системных эмболий. Более того, дабигатран в дозе 150 мг оказался эффективнее варфарина в плане профилактики инсульта и системных эмболий, а в дозе 110 мг он более безопасен в отношении развития больших кровотечений, чем варфарин.

2)                Частота инфаркта миокарда была выше у пациентов, принимавших дабигатран, в сравнении с варфарином. По-видимому, варфарин обеспечивает лучшую защиту в отношении коронарных событий (известно, что варфарин снижает риск ИМ).

3)                Несмотря на большую безопасность в плане геморрагических осложнений, дабигатран чаще вызывает ЖКК. Вероятно, это обстоятельство, а также большая частота диспепсий на фоне приема дабигатрана, может быть связано с наличием тартаровой кислоты в составе капсул с дабигатраном (это вещество было добавлено в связи с лучшим всасыванием дабигатрана на фоне низкого рН).

По материалам Stuart J. Connolly,  Michael D. Ezekowitz, Ch.B. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0905561

В мае 2011г. был опубликован дополнительный анализ данных по безопасности терапии варфарином и дабигатраном в дозе 110 и 150 мг в рамках исследования RE-LY:

Риск кровотечений на фоне терапии дабигатраном в двух режимах дозирования в сравнении с варфарином у более пожилых и более молодых пациентов с мерцательной аритмией.

Методы:

В рамках дополнительного анализа были более подробно оценены тяжесть и локализация больших кровотечений. Кроме того, был оценен риск кровотечений различных типов в заранее определенных подгруппах:

1)  Пол

2)  Возраст (<65, 65-74, ≥75 лет)

3)  Вес (<50, 50-99, ≥100 кг)

4)  Клиренс креатинина, вычисленный по формуле Кокрофта-Гаулта (<50, 50-79, ≥80 мл/мин)

5)  Сопутствующий прием таких препаратов, как аспирин, ингибиторы протонной помпы и амиодарон (анализ двух последних подгрупп был осуществлен post hok).

Для подсчета ОР, ДИ и значений Р использовались модели пропорционального риска Кокса. Кривые Каплана-Мейера были построены для каждой из групп терапии (варфарин, дабигатран 110 мг 2 раза в день, дабигатран 150 мг 2 раза в день). 

Результаты:

В таблице 1 представлен риск больших кровотечений (в том числе, различных типов больших кровотечений), малых кровотечений и потребности в трансфузии эритроцитарной массы в зависимости от проводимой антикоагулянтной терапии.

На трех последующих рисунках представлены кривые Каплана-Мейера, характеризующие, соответственно, большие (А), желудочно-кишечные (В) и интракраниальные (С) кровотечения:

Дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в день в сравнении с варфарином продемонстрировал более низкий риск больших кровотечений (2,87% против 3,57%, р=0,002), включая внутричерепные кровотечения (0,23% против 0,76%, р<0,001) и жизнеугрожающие кровотечения (1,24% против 1,85%, р<0,001), при сопоставимой частоте экстракраниальных кровотечений (2,66% против 2,84%, р=0,42).

Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день и варфарин продемонстрировали сопоставимую частоту больших кровотечений (3,31% против 3,57%, р=0,32) и экстракраниальных кровотечений (3,02% против 2,84%, р=0,36), но большую в сравнении  с варфарином частоту ЖК кровотечений (1,85% против 1,25%, р<0,001) и меньшую частоту внутричерепных кровотечений (0,32% против 0,76%, р<0,001).

Дабигатран 150 мг 2 раза в день в сравнении с дабигатраном 110 мг 2 раза в день приводил к большему количеству больших кровотечений (3,31% против 2,87 %, р=0,04) и особенно – ЖК кровотечений (1,85% против 1,36%, р=0,002).

В таблице 2 представлены риски больших не-ЖК экстракраниальных кровотечений. Несмотря на отсутствие специфического антидота, дабигатран не увеличивал риск из мест хирургического вмешательства (дабигатран 110 мг 2 раза в день против варфарина 0,45% против 0,59%, р=0,14; дабигатран 150 мг 2 раза вдень против варфарина: 0,4% против 0,59%, р=0,042).

На следующих рисунках представлены относительные риски больших кровотечений у пациентов, рандомизированных к приему дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, 150 мг 2 раза в сутки или варфарина в ключевых подгруппах.

Риск кровотечений возрастал с увеличением возраста, при этом отмечалось достоверное взаимодействие возраста и эффекта проводимой терапии в отношении частоты кровотечений. Также риск кровотечения увеличивался со снижением клиренса креатинина и при условии сопутствующего приема аспирина, но не было выявлено достоверных взаимодействий между уровнем клиренса креатинина, приемом аспирина и проводимой терапией. Также не было выявлено взаимодействий пола, массы тела, сопутствующего приема амиодарона и ИПН с проводимой терапией.

Кроме того, частота кровотечений была выше у тех пациентов, которые получали сопутствующую комбинированную терапию аспирином и клопидогрелом в сравнении с пациентами, не получавшими в течение времени проведения исследования RE-LY комбинированной антитромбоцитарной терапии.

В следующей таблице представлены риски кровотечений в зависимости от проводимой терапии и возраста (< 75 лет, 75 лет и старше), а также для сравнения – частота инсульта и системных эмболий.

Взаимодействие между возрастом и проводимой терапией касается количества больших и экстракраниальных кровотечений, но не затрагивает частоту интракраниальных кровотечений и тромботических осложнений.

Что касается более точной локализации ЖК кровотечений, то у пациентов, рандомизированных к приему дабигатрана, 53% событий произошло в верхних отделов ЖКТ, 47% - в нижележащих отделах. У пациентов, принимающих варфарин, – у 75% кровотечение было из верхних отделов ЖКТ, у 25% - из нижних. 

Обсуждение:

Обе дозы дабигатрана с меньшей вероятностью вызывают интракраниальные, жизнеугрожающие и малые кровотечения в сравнении с варфарином.

Дабигатран 150 мг ассоциируется с большим риском ЖК кровотечений в сравнении с варфарином.

У пациентов младше 75 лет обе дозы дабигатрана ассоциированы с меньшим риском больших кровотечений в сравнении с варфарином, тогда как у пациентов старше 75 лет на фоне приема дабигатрана риск больших кровотечений сравним или даже выше, чем на фоне приема варфарина.

Риск интракраниальных кровотечений на фоне приема дабигатрана в любой дозе ниже, чем на фоне приема варфарина независимо от возраста.

Выявленное авторами более чем двукратное увеличение риска больших кровотечений на фоне приема дабигатрана у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (в сравнении с пациентами с клиренсом креатинина более 80 мл/мин) может быть обусловлено преимущественно (80%) почечным путем экскреции препарата, при этом прием фиксированной дозы дабигатрана у пациентов с почечной дисфункцией может приводить к накоплению препарата в крови. В отличие от дабигатрана, варфарин не выводится почками, и его доза корректируется в соответствии с результатами мониторирования степени гипокоагуляции. Поскольку почечная функция закономерно снижается с возрастом, одним из возможных механизмов взаимодействия возраста и эффекта проводимой терапии в отношении больших кровотечений может быть накопление дабигатрана (но не варфарина) у пожилых пациентов с нарушенной почечной функцией. Однако авторами не было показано значимого взаимодействия между клиренсом креатинина и эффектом проводимой терапии.

Еще один фактор, который может значимо влиять на риск больших кровотечений – это качество контроля МНО. Однако авторами не было продемонстрировано связи между возрастом пациентов и качеством контроля МНО. Кроме того, отсутствие  взаимодействия между возрастом и проводимой терапией в отношении развития интракраниальных кровотечений говорит о том, что вообще взаимодействие между возрастом и терапией обусловлено не только фармакокинетикой препаратов.

Значительно меньшая частота интракраниальных кровотечений на фоне приема дабигатрана в сравнении с варфарином может быть обусловлена различными механизмами действия этих 2 препаратов на систему гемостаза. Тканевой фактор (ТФ) является трансмембранный рецептором фактора VIIа, и обнаруживается в высокой концентрации в мозгу, где, вероятно, обеспечивает дополнительную гемостатическую защиту на случай повреждения. Комплекс ТФ-VIIа, который формируется при присоединении активированного VII фактора свертывания к ТФ, является первичным клеточным активатором свертывания. Варфарин блокирует γ-карбоксилирование II, VII, IX и X факторов свертывания, тем самым уменьшая образование VIIа фактора и препятствуя формированию комплекса VIIа-ТФ. Дабигатран селективно воздействует на тромбин и не влияет на формирование комплекса VIIа-ТФ, что, по мнению авторов, и может защищать пациентов (в том числе, пожилых), от интракраниальных кровотечений.

ТФ в большой концентрации экспрессируется в месте повреждения атеросклеротических бляшек, и более эффективное ингибирование образования комплекса VIIа-ТФ на фоне приема варфарина в сравнении с дабигатраном может объяснять также большую эффективность варфарина в плане предотвращения ИМ в сравнении с дабигатраном по данным исследования RE-LY.

Большая концентрация дабигатрана в крови у пациентов старше 75 лет может объяснять большую частоту экстракраниальных кровотечений в сравнении с варфарином, но не объясняет преимущественного увеличения риска кровотечений именно из нижних отделов ЖКТ на фоне приема дабигатрана пожилыми пациентами. Дабигатрана этексилат имеет низкую биодоступность при пероральном приеме, и при длительном транзите через ЖКТ частично превращается в дабигатран с помощью эстераз. У пожилых людей увеличивается бремя патологии кишечника, такой как дивертикулез и ангиодисплазии. Увеличение риска кровотечений из кишки может быть связано с прямым воздействием дабигатрана на слизистую. Напротив, варфарин имеет высокую биодоступность, может оказывать свой эффект только после воздействия на ферментативные системы печени, поэтому невсосавшийся варфарин не может повышать риск ЖК-кровотечений.

Заключение:

Анализ данных о геморрагических осложнениях в исследовании RE-LY показал, что в целом обе дозы дабигатрана в сравнении с варфарином продемонстрировали большую безопасность у пациентов с МА и, по крайней мере, 1 фактором риска инсульта. В пациентов младше 75 лет предпочтительным является использование большей дозы дабигатрана, поскольку этим достигается меньший риск развития инсульта без значимого увеличения риска кровотечений. У пациентов старшей возрастной категории предпочтительнее использовать меньшую дозу дабигатрана для снижения риска геморрагических осложнений.

По материалам: John W. Eikelboom, Lars Wallentin, Stuart J. Connolly et al. Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Older and Younger Patients With Atrial Fibrillation. Circulation. 2011;123:2363-2372.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/