ОТСУТСТВИЕ ПРЕИМУЩЕСТВ ТИКАГРЕЛОРА В СРАВНЕНИИ С КЛОПИДОГРЕЛОМ У СЕВЕРОАМЕРИКАНСКИХ ПАЦИЕНТОВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИССЛЕДОВАНИЯ PLATO МОЖЕТ БЫТЬ СВЯЗАНО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВЫСОКИХ ДОЗ АСПИРИНА

В исследовании PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes trial, n=18624) было показано, что тикагрелор эффективнее клопидогрела предотвращает смерть, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (ОР 0,84, 95% ДИ 0,77-0,92,р<0,001) без увеличения риска больших кровотечений (ОР1,04, 95% ДИ 0,95-1,13, р=0,434).

Анализ в подруппах продемонстрировал, что 3 фактора влияют на эффективность терапии клопидогрелом/тикагрелором: вес с учетом пола (р=0,038), использование липидснижающей терапии в момент рандомизации (р=0,039) и географический регион (Северная Америка; Европа, Средняя Азия и Африка; Азия и Австралия; Центральная и Южная Америка), р=0,045. В Североамериканском регионе была выявлена статистически недостоверная тенденция к большей эффективности клопидогрела, тогда как во всех остальных регионах (суммарно обозначенных как ROW – rest of world, «остальной мир») использование тикагрелора было достоверно эффективнее.

Влияние на эффективность терапии тикагрелором/клопидогрелом веса и приема липидснижающей терапии по мнению исследователей не имеет большой клинической значимости. Тщательному анализу было подвергнуто взаимодействие эффективности лечения и региона проживания пациентов.

* - расчетное по кривой Каплана-Мейера количество событий через 360 дней наблюдения.

Методы:

Анализ был проведен двумя независимыми группами – представителями компании спонсора (AstraZeneka) и группой из Duke Clinical Research Institute.

Была оценена вероятность системных ошибок при проведении исследования путем интервьюирования персонала в наиболее крупных центрах в США, были оценены фармакокинетические пробы на предмет содержания тикагрелора, кроме того, была оценена частота выявления специфического для тикагрелора побочного эффекта - одышки. Данные о неблагоприятных исходах были цензурированы по времени прекращения приема исследуемых препаратов.

Кроме того, была оценена возможность случайности. Была рассчитана вероятность случайного выявления взаимодействия каждого из 31 заранее определенных анализируемых признаков с результатами лечения.

Наконец, для выявления потенциальных признаков, которые могут оказывать влияние на результаты лечения исследуемыми препаратами, в рамках регрессионной модели пропорционального риска Кокса оценивались 37 клинических характеристик и параметров сопутствующей терапии (31 определенных при планировании проспективного наблюдения, 6 – выбранных впоследствии при дальнейшем анализе).

Необходимо отметить, что в отдельную подгруппу для анализа были выделены не все данные по Североамериканскому региону, а только данные пациентов из США (что составило 78% от всех пациентов региона). Данные пациентов из Канады были объединены с данными ROW.

В соответствии с дизайном исследования PLATO, в которое включались пациенты с ОКС, все пациенты должны были получать аспирин 75-100 мг в сутки (с нагрузочной дозой от 160 до 500 мг, в случае если ранее пациенты аспирин не принимали). После проведения ЧКВ рекомендовалось использование дозы аспирина 325 мг в течение ≤6 месяцев. Дозу аспирина определял врач-иссследователь, она фиксировалась на каждом визите.

Поскольку предварительный анализ показал, что используемые дозы аспирина значительно разнились между пациентами из США и «остальным миром», режимы дозирования аспирина были оценены в рамках модели Кокса. Анализ распределения доз аспирина позволил выделить 3 группы пациентов: медиана дозы в первой группе составила ≤100 мг, в третьей ≥300 мг, во второй – промежуточный уровень.

Результаты:

Проверка качества проведения исследования показала отсутствие различий между центрами в США и остальном мире, в первую очередь этот анализ основывался на количестве вопросов и замечаний по пациенту (в среднем, 68 и 51, соответственно). При аудите не было выявлено ошибок в регистрации неблагоприятных событиях.

Образцы для фармакокинетического подисследования, собранные в центрах США, содержали тикагрелор с такой же частотой, что и остальные пробы, что исключало ошибки при упаковке препарата. Одышка чаще фиксировалась в группе тикагрелора как в США (22% против 10%), так и во всем остальном мире (14% против 8%).

Пациенты из США характеризовались меньшей приверженностью к лечению (62% против 84,7%) и большей частотой преждевременного прекращения приема исследуемых препаратов (31,4% против 22,0%) при одинаковой частоте прекращения приема тикагрелора и клопидогрела. После исключения из анализа данных о пациентах, регулярно не употреблявших исследуемые препараты, выявленная эффективность тикагрелора в каждой из региональных подгрупп осталась примерно прежней.

Расчетная вероятность случайного выявления ложноположительного взаимодействия лечения с одним из 31 фактора составила 79%.

Основные исходные клинические и демографические характеристики региональных подгрупп представлены на следующем рисунке.

На рисунке 3 представлена частота неблагоприятных событий в зависимости от региона проживания пациента и проводимой терапии:

На следующем рисунке показана частота назначения больших (более 300 мг) доз аспирина в США и остальном мире. Из рисунка видно, что наиболее часто высокая доза аспирина назначалась в момент рандомизации с последующим ее снижением. Начиная со 2 суток значительно большая часть американских пациентов получала высокую дозу аспирина в сравнении с пациентами, проживающими в других регионах (61% vs 4%).

Анализ медиан поддерживающих доз аспирина показал, что они на 80-100% определяют региональные особенности терапии тикагрелором/клопидогрелом. Ни один из других факторов не продемонстрировал достоверного взаимодействия с терапией исследуемыми препаратами (рисунок 5, А). Доза аспирина на 4 сутки исследования на 40% определяет эффект взаимодействия региона проживания пациентов и проводимой терапии (рисунок 5, Б).

*-средняя доза аспирина, принятая от момента начала исследования до неблагоприятного события (цензурированы пациенты, принимающие аспирин менее 5 суток);

**-аналогично *, однако цензурированы пациенты, принимавшие аспирин менее 2 дней

***-доза аспирина со 2 суток (исключены первые сутки с нагрузочной дозой аспирина) до момента прекращения приема исследуемых препаратов/неблагоприятного события

На следующем рисунке представлены относительные риски неблагоприятных исходов в зависимости от региона и поддерживающей дозы аспирина. Независимо от региона выявлены одни и те же тенденции влияния дозы аспирина на эффективность терапии тикагрелором/клопидогрелом. Низкая доза аспирина в обоих регионах ассоциируется с более низкой частотой неблагоприятных событий на фоне приема тикагрелора.

*- ОР не рассчитан в связи с малым количеством неблагоприятных событий.

Суммирование этих результатов для всей когорты показало, что при поддерживающей дозе ≥300 мг имеет преимущества клопидогрел (ОР 1,45; 95% ДИ 1,01-2,09), при дозе аспирина ≤100 мг преимущество имеет тикагрелор (ОР 0,77% 95% ДИ 0,69-0,86); взаимодействие дозы аспирина и эффекта проводимой терапии высоко достоверно, р=0,00006.

На следующем рисунке показаны кривые Каплана-Мейера, демонстрирующие частоту неблагоприятных событий в зависимости от терапии и поддерживающей дозы аспирина (<300 мг и ≥300 мг).

На следующем рисунке показан анализ исходов по временным отрезным точкам. В сравнении с клопидогрелом, назначение тикагрелора на фоне низкой дозы аспирина достоверно ассоциировалось с улучшением прогноза у пациентов ROW. Пациенты, получающие высокую дозу аспирина и тикагрелор, демонстрировали тенденцию к худшему прогнозу как в США, так и в остальных регионах.

На последнем рисунке представлены относительные риски неблагоприятных исходов в зависимости от дозы аспирина по отрезным точкам времени. Исходы в группе клопидогрела не различались в зависимости от дозы аспирина ни в один из периодов времени. Для тикагрелора использование низкой дозы аспирина было достоверно лучше в любой момент времени за исключением дня рандомизации.

Каких-либо взаимодействий между регионом проживания пациента и частотой больших кровотечений на фоне терапии исследуемыми препаратами выявлено не было.

Ограничения исследования:

   1) Анализ по регионам проживания был заранее предусмотрен протоколом проспективного наблюдения, тогда как анализ данных по США не предусматривался. Также после рандомизации был введен еще ряд подгрупп.

    2) Когорта пациентов из США была относительно маленькой (n=1413), высокую дозу аспирина также суммарно получало небольшое количество пациентов (n=958).

    3) Нет биологического обоснования отрицательного эффекта высокой дозы аспирина.

Обсуждение:

Основным является вопрос о биологическом механизме возможного неблагоприятного взаимодействия тикагрелора и высоких доз аспирина. В качестве одной из гипотез рассматривается подавление синтеза простациклина при приеме аспирина в дозах более 80 мг. Известно, что простациклин снижает активность тромбоцитов и in vivo может выступать в качестве синергиста блокаторов рецепторов P₂Y₁₂ . Возможно, в присутствии сильных блокаторов рецепторов P₂Y₁₂ (тикагрелор «сильнее» клопидогрела)спектр эффектов высоких доз аспирина смещается в сторону протромботических.

Отсутствие четких биологических механизмов взаимодействия тикагрелора с высокими дозами аспирина повышает вероятность того, что случайность, а не использование высоких доз аспирина, была причиной региональных особенностей в исследовании PLATO.

Выводы

    1) По данным исследования PLATO тикагрелор снижает риск развития инсульта, ИМ и смерти у пациентов с ОКС.

    2) По данным анализа в заранее определенных подгруппах (регионы проживания пациентов) было показано, что тикагрелор эффективнее клопидогрела во всех регионах, за исключением Северной Америки.

    3) Статистический анализ продемонстрировал как возможность случайного получения соответствующих данных, так и возможную роль дозы аспирина в региональных особенностях терапии тикагрелором/клопидогрелом.

    4) Данные результаты говорят о возможном преимуществе использования у пациентов с ОКС более низких доз аспирина на фоне выраженного ингибирования рецепторов P₂Y₁₂ тикагрелором.

По материалам:

   1) Kenneth W. Mahaffey, Daniel M. Wojdyla, Kevin Carroll et al. Ticagrelor Compared With Clopidogrel by Geographic Region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial. Circulation. 2011;124:544-554.
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.111.047498/DC1

   2) AHA Emerging Science Presentation - Ticagrelor Compared with Clopidogrel by Geographic Region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial.
Presenter: Kenneth W. Mahaffey, Durham, N.C.
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2011/06/22/CIRCULATIONAHA.111.047498.DC1/Presentation_Slides.pdf