Апиксабан против варфарина у пациентов с мерцательной аритмией (результаты исследования ARISTOTLE).
Апиксабан против варфарина у пациентов с мерцательной аритмией (результаты исследования ARISTOTLE).
Апиксабан против варфарина у пациентов с мерцательной аритмией (результаты исследования ARISTOTLE).
Предпосылки: варфарин является препаратом, чрезвычайно эффективно предотвращающим инсульты у пациентов с мерцательной аритмией, однако применение варфарина имеет ряд ограничений, таких как взаимодействия с продуктами питания и лекарствами, узкое терапевтическое окно, необходимость лабораторного контроля и высокая частота кровотечений.
Апиксабанявляется новым пероральным ингибитором Ха фактора, характеризующимся быстрым всасыванием, периодом полужизни около 12 часов и элиминацией через почки на 25%. Апиксабан продемонстрировал снижение риска инсульта и системных эмболий на 55% по сравнению с аспирином, однако отсутствуют данные о прямом сравнении апиксабана с варфарином.
Ниже представлен дизайн исследования:
Методы:
Первичный анализ проводился с использованием модели пропорционального риска Кокса, в качестве страт использовался регион проживания (Северная Америка, Латинская Америка, Европа, Азия/Океания) и «наивность» в отношении варфарина.
Анализ эффективности осуществлялся «по намерению лечить» (т.е. анализировались все рандомизированные пациенты), учитывались все неблагоприятные события от момента включения до отрезной временной точки 30.01.2011.
Анализ кровотечений осуществлялся у всех рандомизированных пациентов, получающих исследуемый препарат (хотя бы 1 дозу) в течение всего срока приема препарата и 2 дней после момента прекращения приема.
Апиксабан (или соответствующее плацебо) назначался в дозе 5 мг 2 раза в день. Доза 2,5 мг 2 раза в сутки назначалась избранным пациентам, которые соответствовали, по крайней мере, 2 из нижеперечисленных критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤ 60 кг, креатинин ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
Варфарин (или соответствующее плацебо) назначалось в соответствии с МНО, выдававшемся в зашифрованном заслепленном виде портативным прибором (целевой уровень МНО 2-3).
Результаты:
Ниже представлена исходная характеристика пациентов:
Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 лет. Досрочно прекратили прием исследуемого препарата 25,3% пациентов в группе апиксабана и 27,5% пациентов в группе варфарина (p=0,001). В конце исследования недоступной оказалась информация о 2,1 % пациентов. Среднее время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне у пациентов, получавших варфарин, составило 66 %.
Частота первичной конечной точки (инсульт + системная ТЭ) составила 1,27% в год в группе апиксабана против 1,6% в год в группе варфарина (ОР 0,79, 95% ДИ 0,66-0,95, р=0,011):
Структура неблагоприятных событий представлена ниже:
Апиксабан оказался также безопаснее варфарина в отношении развития больших кровотечений:
Структура кровотечений представлена ниже:
Ниже представлены результаты анализа в подгруппах неблагоприятных исходов по эффективности терапии аписабаном/варфарином:
Далее представлены результаты анализа в подгруппах безопасности лечения апиксбаном/варфарином в отношении развития больших кровотечений:
Заключение:
В сравнении с варфарином прием апиксабана 1000 пациентов в течение 1,8 лет предотвращает развитие 6 инсультов (4 геморрагических), 15 больших кровотечений и 8 смертей, снижая риск инсультов на 21% (р=0,01), больших кровотечений на 31% (р<0,001) и смертность на 11% (р=0,047) с сохраняющимся эффектом во всех основных подгруппах и на фоне хорошей переносимости апиксабана.
Выводы:
У пациентов с мерцательной аритмией и, по крайней мере, 1 фактором риска инсульта, прием апиксабана эффективнее предотвращает инсульты, вызывает меньше больших кровотечений и снижает общую смертность в сравнении с приемом варфарина.
Эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с варфарином в зависимости от степени контроля уровня МНО у пациентов с мерцательной аритмией (по данным исследования ARISTOTLE).
Время нахождения пациента в целевом диапазоне (time in therapeutic range, TTR) МНО (2-3) крайне вариабельно и различается у пациентов, в различных центрах и странах, влияя на неблагоприятные события у пациентов с МА. Качество поддержания МНО в целевом диапазоне в различных центрах и странах может оказывать влияние на результаты сравнения эффекта новых изучаемых антикоагулянтов с варфарином.
Ниже представлены медианы TTR в различных странах, принимавших участие в исследовании ARISTOTLE:
Цельюданного подисследования было определить степень влияния TTR у принимающих варфарин пациентов на эффективность апиксабана в сравнении с варфарином в отношении профилактики больших неблагоприятных событий.
Заранее были выбраны следующие регистрируемые неблагоприятные события: инсульт или системная тромбоэмболия (СТЭ), смерть, комбинированная конечная точка инсульт/СТЭ/инфаркт миокарда, большое кровотечение, комбинированная конечная точка большие кровотечения/клинически значимые небольшие кровотечения. В рамках post hoc анализа также были оценены такие конечные точки, как геморрагический инсульт и общая клиническая эффективность (комбинированная конечная точка инсульт/СТЭ/смерть/ИМ/большие кровотечения).
Методы:
Показатель TTRрассчитывался индивидуально у каждого пациента по методу Rosendaal (исключая первые 7 дней приема варфарина и период прерывания приема препарата начиная через 2 дня после приема последней дозы).
Рассчитывалась медиана TTR для каждого центра за все время проведения исследования.
Проводился квартильный анализ медиан TTR различных центров. Неблагоприятные события сравнивались между квартилями TTR центров. Проводилась оценка эффективности терапии исследуемыми препаратами в зависимости от TTR центра, в том числе с учетом основных клинических показателей, которые могут оказывать эффект на проводимую терапию антикоагулянтами (пол, возраст, ИМТ, индекс CHADS, предшествующий инсульт, СД, АГ, НК, сопутствующая терапия – аспирин, дигоксин, амиодарон, липидснижающие препараты, а также статус предшествующего приема варфарина).
Ниже представлены основные характеристики пациентов, которые различались в зависимости от TTR. В целом МНО контролировалось хуже у более тяжелых пациентов:
Далее представлена сопутствующая медикаментозная терапия. Адекватность контроля МНО особенно значимо ассоциировалась с частотой назначения липидснижающих препаратов:
Ниже представлена частота неблагоприятных событий в зависимости от проводимой терапии и TTR центров:
Выводы:
Апиксабан эффективнее варфарина в предотвращении инсульта, общей смертности и реже вызывает кровотечения у пациентов с МА независимо от качества контроля МНО.