Некоторые аспекты антитромботической терапии у беременных женщин

По материалам ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy 2011

Механические протезы клапанов сердца и антикоагулянтная терапия у беременных

Целью терапии является предотвращение тромбоза клапанов и их летальных последствий для матери и плода.

Пероральные антикоагулянты (ОАК) следует принимать до наступления беременности. НФГ или НМГ не рекомендованы к приему в течение всей беременности, поскольку такой режим терапии ассоциируется с высоким риском тромбоза протеза, а, кроме того, прием ОАК во втором и третьем триместрах беременности связан с низким риском для плода.

Поскольку ОАК значительно более эффективны в отношении профилактики тромбоза протеза клапана, в случае, если поддерживающая суточная доза варфарина < 5 мг (аценокумарола < 2 мг), их прием может быть продолжен на протяжении всей беременности (на фоне низких доз ОАК отмечается низкий риск эмбриопатии). Женщине, принимающей ОАК в низкой дозе, должно быть сообщено о том, что прием этих препаратов является наиболее безопасной стратегией для нее и ассоциируется с риском эмбриопатии менее 3%. После этого на индивидуальной основе должно быть принято решение продолжать ОАК или с 6 по 12 недели беременности перейти на прием НМГ или НФГ (под постоянным контролем дозы).

В случае, если требуется большая доза ОАК, необходимо заменить эти препараты на НФГ (доза должна быть такой, чтобы обеспечивать увеличение АЧТВ в 2 и более раз от исходного, у пациентов высокого риска – в виде внутривенной инфузии) или НМГ дважды в день в дозе, подобранной повесу и скорректированной по анти-Xa активности. Анти-Ха активность должна составлять 0,8-1,2 Ед/мл (измеряется через 4-6 часов после введения НМГ). Рекомендовано измерять анти-Ха активность еженедельно, т.к. по ходу беременности требуется постепенное наращивание дозы НМГ.

Стартовая доза эноксапарина составляет 1 мг/кг массы тела, дальтепарина 100 МЕ/кг п/к дважды в сутки. Доза должна корректироваться в соответствии с увеличивающейся в течение беременности массой тела и анти-Ха активностью.

В качестве альтернативы у этих пациентов может быть продолжено использование ОАК в случае получения информированного согласия.

Дополнительный прием ацетилсалициловой кислоты у этих пациентов не рекомендован.

Независимо от выбранной стратегии степень антикоагуляции должна контролироваться очень строго (МНО следует измерять еженедельно). Рекомендовано интенсивное обучение этих пациентов и самоконтроль МНО у пациентов, которые могут его осуществлять.

Целевой уровень МНО зависит от позиции клапанного протеза и соответствует текущим рекомендациям.

В случае использования НФГ и стабильных значений АЧТВ этот показатель может контролироваться 1 раз в неделю через 4-6 часов после начала терапии.

В случае развития тромбоза протеза клапана тактика аналогична таковой у небеременных пациентов. В случае некритического тромбоза пациентам показана оптимизация антикоагулянтной терапии с в/в введением гепарина или возобновлением приема ОАК (если антикоагулянтная терапия ранее была субоптимальной). В случае неуспешности антикоагулянтной терапии или критического обструктивного тромбоза показано хирургическое лечение. Тромболизис показан только у пациентов с критическим тромбозом, когда оперативное лечение не может быть выполнено достаточно быстро. Фибринолитики не проникают через плаценту, однако риск эмболизации (10%) и ретроплацентарной гематомы ограничивает применение этих препаратов. С другой стороны, при проведении хирургического лечения крайне высока вероятность гибели плода, поэтому фибринолитическая терапия может быть методом выбора у пациентов с некритическим тромбозом, когда антикоагулянтная терапия оказалась безуспешной. Тромболизис является методом выбора при тромбозе протезов клапанов правых отделов сердца. Женщины должны быть информированы о возможных рисках.

Роды у женщин с протезом клапана, получающих терапию антикоагулянтами.

Пероральные антикоагулянты должны быть замещены на низкомолекулярные гепарины (НМГ) или нефракционированный гепарин (НФГ) с 36 недели. НМГ должны быть заменены на НФГ как минимум за 36 часов до индукции родов или проведения кесарева сечения. НФГ должен быть прекращен за 4-6 часов до плановых (индуцированных) родов и возобновлен через 4-6 часов после родов в случае отсутствия геморрагических осложнений. В случае экстренных спонтанных (не индуцированных) родов у женщин на фоне антикоагулянтной терапии риск геморрагических осложнений крайне высок. В случае экстренных родов на фоне терапии НФГ или НМГ, необходимо введение протамина (который лишь частично нивелирует эффект НМГ). В случае экстренных родов на фоне приема матерью пероральных антикоагулянтов предпочтительной тактикой родоразрешения является кесарево сечение с целью снизить риск внутричерепных кровоизлияний у плода. Перед вмешательством следует ввести матери свежезамороженную плазму для снижения уровня МНО ≤2. Также может быть использован пероральный витамин К (0,5-1 мг), однако ожидать снижения МНО можно будет лишь через 4-6 часов. В случае, если мать получала пероральные антикоагулянты в момент родов, плоду следует назначить свежезамороженную плазму и витамин К (плод может находиться в состоянии гипокоагуляции до 8-10 дней после отмены антикоагулянтов).

Рекомендации по антитромботической терапии в случае имплантированного механического протеза клапана:

Класс I (уровень доказанности С).

1. Пероральные антикоагулянты (ОАК) рекомендованы в качестве терапии в течение II и III триместров беременности до 36 недели.
2. Смена режимов антикоагулянтной терапии во время беременности должна проводиться в стационаре.
3. В случае начала родов на фоне приема ОАК, должно быть выполнено кесарево сечение.
4. На 36 неделе ОАК должны быть отменены с заменой на НФГ (доза подбирается до достижения АЧТВ ≥, чем в 2 раза больше исходного) или НМГ (целевой уровень анти-Ха активности через 4-6 часов после введения 0,8-1,2 Ед/мл).
5. У беременных женщин, получающих НМГ, анти-Ха активность после введения препарата должна контролироваться еженедельно.
6. НМГ должны быть заменены на НФГ не менее чем за 36 часов до плановых (индуцированных) родов. Введение НФГ должно быть прекращено за 4-6 часов до плановых родов и возобновлено через 4-6 часов по их окончании в случае отсутствия геморрагических осложнений.
7. Неотложная ЭХОКГ должна быть выполнена пациенткам с искусственными протезами клапанов сердца в случае появления одышки и/или эпизодов эмболии.

Класс IIa уровень доказанности С).

1. В случае, если поддерживающая суточная доза варфарина не превышает 5 мг (фенпрокумона < 3 мг/сут, аценокумарола < 2 мг/сут), его прием может быть продолжен в I триместре беременности при условии полной информированности пациентки и подписания согласия.
2. В случае, если поддерживающая суточная доза варфарина > 5 мг (фенпрокумона > 3 мг/сут, аценокумарола > 2 мг/сут), ОАК должны быть заменены на НФГ (АЧТВ ≥, чем в 2 раза больше исходного, у пациентов высокого риска показана в/в инфузия) или НМГ дважды в день (в дозе, подобранной по весу пациентки, целевой уровень анти-Ха активности через 4-6 часов после введения 0,8-1,2 Ед/мл) с 6 по 12 недель беременности.

Класс IIb (уровень доказанности С).

1. Прекращение приема ОАК с заменой на НМГ и НФГ (в дозах, подобранных, как описано выше) с 6 по 12 неделю беременности может быть осуществлено на индивидуальной основе и у пациентов с поддерживающей дозой варфарина менее 5 мг/сут (или фенпрокумона < 3 мг/сут, или аценокумарола < 2 мг/сут).
2. ОАК между 6 и 12 неделями беременности могут быть продолжены и у пациентов с поддерживающей дозой варфарина более 5 мг/сут (или фенпрокумона более 3 мг, или аценокумарола более 2 мг).

Класс III (уровень доказанности С).

1. НМГ не следует назначать в случае, если невозможно контролировать анти-Ха активность.

Ишемическая болезнь сердца и острый коронарный синдром.

В целом, диагностические критерии ИМ сходны с таковыми у обычных пациентов, однако отрицательные зубцы Т могут появляться у беременных по другим причинам. Кроме того, повышение уровня тропонина I может иметь место как признак преэклампсии, а также в послеродовом периоде при серьезных геморрагических осложнениях с геморрагическим шоком.

В качестве медикаментозной терапии ИМ могут быть использованы бета-блокаторы и ацетилсалициловая кислота (АСК) в небольших дозах. ИАПФ, ингибиторы АРА 2 и антагонисты альдостерона противопоказаны. Четких данных в отношении тиенопиридинов нет. Клопидогрел может быть использован только в особых случаях (в частности, после стентирования) и настолько коротко, насколько это возможно. Учитывая отсутствие информации относительно ингибиторов GPIIb/IIIa, бивалирудина, прасугрела и тикагрелора, применение этих препаратов у беременных не рекомендуется.

Чрескожные коронарные вмешательства у женщин во время беременности

Если вмешательство абсолютно необходимо, оптимальным сроком его проведения является 4-й месяц беременности: к этому времени органогенез плода уже завершился, щитовидная железа плода еще не функционирует, а матка еще достаточно мала, чтобы обеспечивать максимальную дистанцию между ней и грудной клеткой.

Гепарин следует назначать в дозе 40-70 Ед/кг, целевой уровень активированного времени свертывания составляет 200 сек (не более 300 сек).

Рекомендации по ведению ОКС у беременных женщин

Класс I (уровень доказанности С).

1. ЭКГ и исследование уровня тропонина должны быть выполнены беременным женщинам с болями в грудной клетке.
2. Коронарная ангиопластика является предпочтительной стратегией реперфузионной терапии при ИМ с подъемом сегмента ST во время беременности.

Класс IIa (уровень доказанности С).

1. Консервативная терапия является методом выбора при ОКС без подъема сегмента ST низкого риска у беременных женщин.
2. При ОКС без подъема сегмента ST при наличии признаков высокого риска предпочтительной стратегией у беременных является инвазивная.

Кардиомиопатии и сердечная недостаточность.

Перипартальная кардиомиопатия (идиопатическая сердечная недостаточность (СН) со сниженной систолической функцией ЛЖ, развивающаяся в конце беременности или в первые месяцы по ее окончании. Это диагноз исключения.).

Пациентам показана стандартная терапия сердечной недостаточности (за исключением препаратов, влияющих на РААС, по причине их фетотоксичности).

Учитывая повышенную коагуляционную активность  в течение беременности и сниженную ФВ, пациентам должна проводиться терапия ОАК или НМГ (в зависимости от периода беременности). Такая терапия показана при выявлении внутрисердечных тромбов, после эпизодов системной эмболии, а также у пациентов с МА и СН. В случае применения НМГ, должна контролироваться анти-Ха активность.

Антикоагулянтная терапия должна проводиться с осторожностью в непосредственный послеродовой период. Однако когда кровотечение остановлено у пациентов с очень низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, такая терапия обязательно должна проводиться по причине высокой частоты периферических эмболий у этих пациентов.

Лечение дилатационной кардиомиопатии проводится сходным образом.

Рекомендации по антикоагулянтной терапии при кардиомиопатиях и сердечной недостаточности у беременных женщин.

Класс I.

1. Антикоагулянтная терапия рекомендована пациентам с визуализированным внутрисердечным тромбозом или с эпизодами системной эмболии (уровень доказанности А).
2. Антикоагулянтная терапия НМГ или ОАК в зависимости от срока беременности рекомендована беременным женщинам с мерцательной аритмией (уровень доказанности С).

Трепетание и мерцание предсердий

Антикоагулянтная поддержка кардиоверсий проводится в соответствии со стандартной тактикой: если эпизод фибрилляции предсердий длится более 48 часов или длительность его неизвестна, варфарин (или НМГ/НФГ в I триместре) назначается по крайней мере на 3 недели до кардиоверсии и 4 недели после. В случае длительности пароксизма менее 48 часов во время кардиоверсии могут быть использованы НМГ или в/в НФГ.

Дальнейшая антикоагулянтная терапия после кардиоверсии назначается при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений (индексы CHADS₂ или СНА₂DS₂VASC ≥2 баллов). В случае отсутствия структурной патологии сердца и других факторов риска тромбоэмболических осложнений (“lone atrial fibrillation”), антикоагулянтная терапия не показана, однако специально спланированных исследований у беременных на эту тему не было.

Выбор антикоагулянтного препарата зависит от срока беременности: ОАК назначаются со второго триместра беременности до одного месяца до предполагаемой даты родов, НМГ – в 1 триместре и за 1 месяц до родов. Новые антагонисты тромбина (такие как дабигатран) продемонстрировали фетотоксичность, поэтому их не следует использовать во время беременности. Монотерапия антитромбоцитарными препаратами или комбинированная терапия (клопидогрел + АСК) уступают варфарину в эффективности предотвращения тромбоэмболических осложнений.

Мерцательная аритмия, ассоциированная с клапанной патологией (нативные клапаны)

С данной патологией ассоциирован высокий риск тромбоэмболических осложнений (в частности, при тяжелом митральном стенозе). В случае выявления МА необходимо сразу назначить в/в нефракционированный гепарин (НФГ) с последующим переходом на низкомолекулярные гепарины в I и III триместрах беременности, во II триместре возможна терапия НМГ или пероральными антикоагулянтами. НМГ должны назначаться в дозе, подобранной на основании веса, с отменой за 36 часов до родов (индуцированных). В случае назначения пероральных антикоагулянтов, целевой диапазон МНО 2-2,5 (для безопасности плода).

Венозная тромбоэмболия во время беременности и послеродового периода.

Беременность и послеродовый период ассоциированы с повышенным риском венозной тромбоэмболии. ТЭЛА является одной из самых частых причин материнской смертности.

Факторы риска ВТЭ, связанной с беременностью

(Королевский Колледж Акушерства и Гинекологии):

Предсуществующие факторы риска

- повторные эпизоды ВТЭ в анамнезе

-эпизоды неспровоцированных или ассоциированных с приемом эстрогенов ВТЭ в анамнезе

-предшествующие спровоцированные эпизоды ВТЭ

-семейный анамнез ВТЭ

-известная тромбофилия (Лейденская мутация, полиморфизм гена протромбина G20210A, дефицит антитромбина III, протеинов С, S)

-сопутствующие заболевания, такие как заболевания сердца и легких, системная красная волчанка, рак, воспалительные заболевания, нефритический синдром, серповидноклеточная анемия, в/в введение препаратов)

-возраст старше 35 лет

-ожирение

-≥ 3 родов в анамнезе

-курение

-выраженная варикозная деформация вен

Акушерские факторы риска

-преэклампсия

-синдром гиперстимуляции яичников

-неукротимая рвота/дегидратация

-многоплодная беременность или использование репродуктивных технологий

-экстренное кесарево сечение

-плановое кесарево сечение

-наложение выходных или полостных акушерских щипцов

-длительные роды (более 24 часов)

-кровотечение в родах (кровопотеря более 1 л или гемотрансфузия)

Приходящие факторы риска

-сопутствующая системная нфекция

-иммобилизация

-хирургическое вмешательство во время беременности или в течение 6 недель после родов)

Наличие факторов риска ВТЭ должно быть оценено у всех женщин до беременности или на ранних сроках. В зависимости от типа и общего количества выявленных факторов риска выделяют 3 группы риска ВТЭ – высокий, промежуточный и низкий. Соответственно им проводят профилактические мероприятия.

Профилактика ВТЭ у беременных женщин

Препаратами выбора для профилактики и лечения ВТЭ у беременных женщин являются НМГ (они значительно реже, чем НФГ приводят к остеопорозу и, соответственно, реже вызывают переломы костей, а также реже развивается тромбоцитопения). Доза НМГ подбирается по массе тела. Нет четких рекомендаций относительно коррекции дозы у женщин с ожирением и в послеродовом периоде. Женщины с высоким риском ВТЭ (см. таблицу выше) должны получать эноксапарин 0,5 Ед/кг или дальтепарин 50 МЕ/кг дважды в день.

Лечение ВТЭ у беременных женщин

Стандартный диагностический алгоритм ВТЭ, отработанный на обычных пациентах, не вполне применим у беременных женщин, т.к. такие симптомы, как одышка и тахикардия свойственны беременным вообще, а уровень Д-димера повышается во время беременности пропорционально ее сроку.

НМГ являются препаратами выбора для лечения ВТЭ. Препарат должен назначаться и в случае предполагаемого диагноза ВТЭ до момента его исключения объективными методами.

Рекомендованная терапевтическая доза рассчитывается исходя из массы тела (эноксапарин 1 мг/кг дважды в день, дальтепарин 100 МЕ/кг дважды в день) с достижением максимальной  анти-Ха активности через 4-6 часов после введения препарата 0,6-1,2 МЕ/мл.

В настоящее время неясно, необходимо ли регулярно мониторировать анти-Ха активность при лечении ВТЭ с помощью НМГ.

НФГ также не проникает через плаценту, но ассоциируется с большей частотой тромбоцитопении, остеопороза и необходимостью более частых инъекций при п/к введении. Его назначение оправдано у пациентов с почечной недостаточностью, при необходимости экстренной обратимой антикоагуляции с введением протамина, а также при лечении острой массивной ТЭЛА.

У пациентов с острой ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой показано в/в назначение НФГ (нагрузочная доза 80 Ед/кг с последующей инфузией со скоростью 18 Ед/кг/час). АЧТВ должно контролироваться через 4-6 часов после начала терапии, изменения дозы НФГ, при стабильной скорости инфузии – по крайней мере, ежедневно. Целевой уровень АЧТВ – в 1,5-2,5 раза выше исходного (должно соответствовать уровню анти-Ха активности 0,3-0,7 МЕ/мл). После стабилизации состояния пациента и улучшения показателей гемодинамики НФГ может быть заменен на НМГ с последующей терапией в течение всей беременности. За 36 часов до индуцированных родов или кесарева сечения НМГ вновь заменяется на НФГ с его отменой за 4-6 часов до родов и возобновлением через 6 часов после родов при отсутствии геморрагических осложнений.

Ни НМГ, ни НФГ не обнаружены в грудном молоке и могут быть использованы во время грудного вскармливания.

Тромболитики относительно противопоказаны во время беременности и в послеродовом периоде за исключением пациентов высокого риска с гипотонией или шоком. Риск геморрагических осложнений (преимущественно гинекологических) составляет порядка 8%, гибели плода 6%, преждевременных родов 6%. В случае введения тромболитика нагрузочный болюс гепарина не вводится, проводится инфузия препарата со скоростью 18 Ед/кг/час. После стабилизации состояния пациента и улучшения показателей гемодинамики, НФГ может быть заменен на НМГ с последующей терапией в течение всей беременности.

Фондапаринокс. В одном из исследований применения фондапаринокса у беременных женщин было выявлено минорное проникновение этого препарата через плаценту, поэтому в настоящее время его применение во время беременности не рекомендуется.

Ривароксабан. Проникает через плацентарный барьер, поэтому не рекомендован к использованию у беременных.

Показания к имплантации кава-фильтров аналогичны таковым у обычных пациентов.

В послеродовом периоде после недавно перенесенной ТЭЛА терапия гепарином должна быть возобновлена через 6 часов после вагинальных родов и через 12 часов после кесарева сечения в случае отсутствия значимого кровотечения минимум на 5 суток с дальнейшим переходом на терапию ОАК. Антагонисты витамина К могут быть возобновлены со вторых суток после родов и продолжены в течение 3 месяцев или 6 месяцев в случае развития ТЭЛА на поздних сроках беременности. Целевой уровень МНО 2-3, контроль МНО предпочтительно осуществлять 1 раз в 1-2 недели. ОАК нее проникают в грудное молоко и безопасны для кормящих матерей.

Рекомендации по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде

Класс I (уровень доказанности С).

1. Всем беременным женщинам и планирующим беременность показана оценка факторов риска ВТЭ.
2. Женщины должны быть информированы о возможных симптомах ВТЭ во время беременности и о необходимости обратиться к врачу в случае их возникновения.
3. Пациентки с высоким риском развития ВТЭ должны получать НМГ в профилактической дозе в течение всей беременности и 6 недель послеродового периода.
4. У пациенток промежуточного риска должна проводиться профилактика ВТЭ с помощью НМГ в течение 7 суток послеродового периода, либо дольше при наличии более 3 факторов риска ВТЭ.
5. Пациенткам низкого риска ВТЭ показана ранняя активизация и избегание дегидратации.
6. Ношение компрессионного трикотажа в течение всей беременности и послеродового периода рекомендовано всем женщинам высокого риска ВТЭ.
7.  Измерение уровня Д-димера и компрессионная ультрасонография показана при подозрении на ВТЭ во время беременности.
8. Для лечения острой ВТЭ во время беременности у пациенток высокого риска показано введение НФГ, у пациенток без признаков высокого риска – НМГ.

Класс IIa (уровень доказанности С).

1. Ношение компрессионного трикотажа в течение всей беременности и послеродового периода рекомендовано всем женщинам с промежуточным риском ВТЭ.
2. У пациенток промежуточного риска должна проводиться профилактика ВТЭ с помощью НМГ в течение всей беременности.

Класс III (уровень доказанности С).

1. Рутинный скрининг на наличие тромбофилий не рекомендован.

Антитромботические препараты в течение беременности 

Классификация FDA

Все лекарственные препараты по степени безопасности разделены на 5 классов: от А (самые безопасные) до Х (высокая степень опасности, не использовать во время беременности и грудного вскармливания!).

Категория Б: исследования на животных не показали риска для плода, однако контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, либо исследования на животных моделях выявили побочные эффекты, которые не были подтверждены во время исследований у беременных женщин.

Категория С: во время исследований на животных были выявлены побочные эффекты, при этом исследований у беременных женщин не проводилось, либо недоступны исследования ни у животных, ни у людей. Лекарственный препарат должен назначаться только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный вред.

Категория D: есть данные о наличии риска для плода человека, но польза приема у беременной женщины приемлема несмотря на потенциальный риск (например, терапия жизнеугрожающих состояний).

Категория Х: есть данные о развитии фетопатий при исследованиях у животных и человека, риск использования этих лекарственных препаратов превышает потенциальную пользу. Эти препараты противопоказаны у беременных женщин и планирующих беременность.

По материалам: Task Force Members V. Regitz-Zagrosek,  C Blomstrom Lundqvist, C Borghi. et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy.  European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr218

http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Pregnancy-FT.pdf